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La rayure polygénique de risque peut prévoir le risque de dommage du foie lié au traitement

Les scientifiques qui travaillaient sur une voie de déterminer la viabilité des séries d'organoids minuscules de foie ont découvert une méthode d'essai qui peut avoir des implications bien plus grandes.

Leur septembre publié 7, 2020 d'étude, en médicament de nature, enregistre recenser « une rayure polygénique de risque » cette des expositions quand un médicament, que ce soit un médicament approuvé ou expérimental, pose un risque de dommage du foie lié au traitement (DILI).

Le travail a été conduit par le consortium de scientifiques de l'université médicale et dentaire des enfants, de Tokyo, le Takeda Cie. pharmaceutique au Japon, et plusieurs autres centres de recherche de Cincinnati au Japon, en l'Europe et aux USA. Les découvertes prennent une grande mesure vers résoudre un problème qui a frustré des révélateurs de médicament pendant des années.

Jusqu'ici nous n'avons eu aucune voie fiable de déterminer à l'avance si un médicament qui fonctionne bien habituellement dans la plupart des gens pourrait entraîner le dommage du foie parmi quelques uns. »

Jorge Bezerra, DM, directeur, Division de gastroentérologie, hépatologie et nutrition aux enfants de Cincinnati

« Qui a fait échouer un certain nombre de médicaments prometteurs pendant les tests cliniques, et dans de rares cas, peut également entraîner la blessure grave des médicaments approuvés. Si nous pourrions prévoir quelles personnes seraient les plus à risque, nous pourrions prescrire plus de médicaments avec plus de confiance, » dit Bezerra, qui n'était pas impliqué avec l'étude.

Maintenant que fiable le test pourrait être juste au coin de la rue.

« Notre rayure génétique bénéficiera potentiellement des gens directement comme application diagnostique diagnostique du consommateur, telle que 23andMe et d'autres. Les gens pourraient passer le test génétique et connaître leur risque de développer DILI, » dit l'auteur Takanori correspondant Takebe, DM, un expert organoid aux enfants de Cincinnati qui avait étudié des voies d'élever le foie « bourgeons » pour l'usage de grande puissance dans la recherche.

L'équipe a développé la rayure de risque en réanalysant des centaines d'études de la taille du génome d'association (GWAS) qui avaient recensé une longue liste de variantes de gène qui pourraient indiquer une probabilité d'une réaction faible dans le foie aux composés variés. En combinant les caractéristiques et en appliquant plusieurs méthodes de pondération mathématiques, l'équipe a trouvé une formule qui semble fonctionner.

  • La rayure de risque prend en considération plus de 20.000 variantes de gène.
  • L'équipe a confirmé le pouvoir de la prévision de la rayure dans la culture cellulaire, en tissu organoid et à l'aide des caractéristiques génomiques patientes déjà sur le fichier.
  • La rayure était admissible dans les tests concernant plus que douzaine médicaments : cyclosporine, bosentan, troglitazone, diclofenac, flutamide, ketoconazole, carbamazépine, AMOXILLINE-clavulanate, methapyrilene. tacrine, paracétamol et tolcapone.
  • Les travaux de test pour différents types de médicaments parce que la rayure se concentre sur un ensemble de mécanismes courants impliqués dans la façon dont le foie métabolise un médicament, y compris des voies de tension d'oxydant dans des cellules de foie et la tension (ER) de réticulum endoplasmique--une perturbation du fonctionnement de cellules qui se produit quand les protéines ne peuvent pas se plier correctement.

Comment une rayure de risque peut-elle aider ?

Pour des cliniciens, ceci leur permettrait d'exécuter un test génétique rapide pour recenser des patients à un plus gros risque de dommage du foie avant de prescrire des médicaments. Les résultats pourraient inciter un docteur à changer le dosage, les tests complémentaires plus fréquents de commande en premiers signes de loquet de lésions au foie, ou les médicaments de contact entièrement.

Pour la recherche de médicament, le test pourrait aider à exclure des gens du haut risque du dommage du foie d'un test clinique de sorte que les avantages d'un médicament puissent plus exactement être évalués.

La toxicité de foie a entraîné un certain nombre d'échecs du médicament au cours des années. Takebe dit que les patients et la société pharmaceutique étaient déçus quand un fasigliam appelé de traitement potentiel de diabète a été retiré en 2014 pendant les tests cliniques de la phase 3. Certains des participants (à un régime équivalent environ à 1 dans 10.000) ont remarqué les taux d'enzymes élevés qui ont proposé le dommage du foie potentiel.

Tandis que de tels risques peuvent sembler inférieurs, lorsqu'il n'y avait aucune voie de prévoir quels gens développeraient DILI, rendant le médicament inadmissiblement dangereux. Mais la rayure polygénique neuve de risque permettrait pour produire les organoids de foie qui montrent les variantes principales de risque pour déterminer si un médicament est nuisible avant que les gens le prennent jamais.

Quel est prochain ?

Takebe et collègues expliqués comment produire des bourgeons de foie sur une échelle de masse en 2017 dans une étude publiée en cellule enregistre. L'équipe s'est améliorée sur le procédé puisque, enregistrant la réussite en 2019 dans le métabolisme de cellules aux organoids de foie de bureau d'études qui la maladie modèle.

Cependant, plus de recherche faisant participer une plus-diverse population est nécessaire pour confirmer les découvertes initiales et pour écailler un test de dépistage de DILI pour l'usage potentiellement répandu, Takebe dit.

Source:
Journal reference:

Koido, M., et al. (2020) Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injury. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-020-1023-0.