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Il punteggio poligenico di rischio può predire il rischio di disturbo al fegato farmaco-indotto

Gli scienziati che stavano lavorando ad un modo determinare l'attuabilità delle serie di organoids minuscoli del fegato hanno scoperto un metodo di collaudo che può avere implicazioni ben più vaste.

Il loro studio ha pubblicato il 7 settembre, 2020, nella medicina della natura, rapporti identificando “un punteggio poligenico di rischio„ quel manifestazioni quando una droga, sia un farmaco approvato o sperimentale, comporta un rischio di disturbo al fegato farmaco-indotto (DILI).

Il lavoro è stato condotto dal consorzio degli scienziati dall'università medica e dentaria dei bambini, di Tokyo, Takeda Co. farmaceutico nel Giappone e parecchi altri di ricerca centri di Cincinnati nel Giappone, Europa e negli Stati Uniti. I risultati intraprendono una grande azione verso la soluzione del problema che ha frustrato i rivelatori della droga per anni.

Finora non abbiamo avuti modo affidabile di determinazione in anticipo se un farmaco che funziona solitamente bene nella maggior parte della gente potrebbe causare il disturbo al fegato fra alcuni.„

Jorge Bezerra, MD, Direttore, divisione di gastroenterologia, epatologia e nutrizione ai bambini di Cincinnati

“Che ha indotto una serie di farmaci di promessa a venire a mancare durante i test clinici e in rari casi, anche può provocare la lesione grave dai farmaci approvati. Se potessimo predire quali persone sarebbero state più a rischio, potremmo prescrivere più farmaci con più fiducia,„ dice Bezerra, che non è stato non coinvolgere con lo studio.

Ora che affidabile la prova ha potuto essere appena dietro l'angolo.

“Il nostro punteggio genetico potenzialmente avvantaggierà la gente direttamente come applicazione del tipo di diagnostica del consumatore, come 23andMe ed altri. La gente potrebbe catturare la prova genetica e conoscere il loro rischio di sviluppare DILI,„ dice l'autore Takanori corrispondente Takebe, il MD, un esperto organoid ai bambini di Cincinnati che sta studiando i modi coltivare il fegato “germogli„ per uso su grande scala nella ricerca.

Il gruppo ha sviluppato il punteggio di rischio analizzando nuovamente le centinaia di studi genoma di ampiezza di associazione (GWAS) che avevano identificato una lista lunga delle varianti del gene che potrebbero indicare una probabilità di una reazione difficile nel fegato ai vari composti. Combinando i dati ed applicando parecchi metodi di ponderazione matematici, il gruppo ha trovato una formula che sembra lavorare.

  • Il punteggio di rischio cattura più di 20.000 varianti del gene in considerazione.
  • Il gruppo ha confermato la potenza della previsione del punteggio nella coltura cellulare, in tessuto organoid ed usando i dati genomica pazienti già sul file.
  • Il punteggio era valido nelle prove che comprendono più di dozzina farmaci: ciclosporina, bosentan, troglitazone, diclofenac, flutamide, ketoconazole, carbamazepina, amoxicillina-clavulanate, methapyrilene. tacrine, acetaminofene e tolcapone.
  • I lavori sperimentali per i tipi differenti di droghe perché il punteggio mette a fuoco su un insieme dei meccanismi comuni in questione in come il fegato metabolizza una droga, compreso le vie di sforzo dell'ossidante nelle celle di fegato e nello sforzo (ER) del reticolo endoplasmatico--una rottura della funzione delle cellule che accade quando le proteine non possono profilatura correttamente.

Come può un punteggio di rischio aiutare?

Per i clinici, questo li permetterebbe di eseguire una prova genetica rapida per identificare i pazienti all'elevato rischio del disturbo al fegato prima della prescrizione dei farmaci. I risultati hanno potuto spingere un medico a cambiare il dosaggio, ad ordinare le prove più frequenti di seguito per catturare i segni in anticipo di danno di fegato, o a passare i farmaci interamente.

Per la ricerca della droga, la prova potrebbe contribuire ad escludere la gente di ad alto rischio del disturbo al fegato da un test clinico in moda da potere valutare più esattamente i vantaggi di un farmaco.

La tossicità del fegato ha causato una serie di errori della droga nel corso degli anni. Takebe dice che sia i pazienti che il produttore di droga erano deludenti quando un trattamento potenziale del diabete chiamato fasigliam è stato ritirato nel 2014 durante i test clinici di fase 3. Alcuni dei partecipanti (ad una tariffa equivalente a circa 1 in 10.000) hanno avvertito i livelli elevati degli enzimi che hanno suggerito il disturbo al fegato potenziale.

Mentre tali rischi possono sembrare bassi, quando non c'era modo predire quale gente svilupperebbe DILI, rendente la droga in modo inaccettabile pericolosa. Ma il nuovo punteggio poligenico di rischio permetterebbe di produrre i organoids del fegato che esibiscono le varianti chiave di rischio per determinare se una droga è nociva prima che la gente la catturasse mai.

Che cosa è seguente?

Takebe ed i colleghi dimostrati come produrre i germogli del fegato su un disgaggio di massa nel 2017 in uno studio pubblicato in cella riferisce. Il gruppo è migliorato sopra il trattamento poiché, riferendo il successo nel 2019 nel metabolismo delle cellule ai organoids del fegato di assistenza tecnica che malattia di modello.

Tuttavia, la più ricerca che fa partecipare una più-diversa popolazione è necessaria confermare i risultati iniziali e sottoporre a operazioni di disgaggio su una prova di selezione di DILI per uso potenzialmente molto diffuso, Takebe dice.

Source:
Journal reference:

Koido, M., et al. (2020) Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injury. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-020-1023-0.