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A contagem poligénica do risco pode prever o risco de ferimento de fígado droga-induzido

Os cientistas que estavam trabalhando em uma maneira de determinar a viabilidade dos grupos de organoids minúsculos do fígado descobriram um método de teste que pudesse ter umas implicações distante mais largas.

Seu estudo publicou Sept. 7, 2020, na medicina da natureza, relatórios identificando “uma contagem poligénica do risco” essa mostras quando uma droga, fosse ele uma medicamentação aprovada ou experimental, levanta um risco de ferimento de fígado droga-induzido (DILI).

O trabalho foi conduzido pelo consórcio de cientistas da universidade médica e dental das crianças, do Tóquio, o Takeda Co. farmacêutico em Japão, e os diversos outros de pesquisa centros de Cincinnati em Japão, em Europa e nos E.U. Os resultados tomam uma grande etapa para a resolução de um problema que frustre reveladores da droga por anos.

Nós não temos tido até agora nenhuma maneira segura de determinar adiantado se uma medicamentação que trabalhasse geralmente bem na maioria de povos pôde causar ferimento de fígado entre alguns.”

Jorge Bezerra, DM, director, divisão da gastroenterologia, hepatologia e nutrição em crianças de Cincinnati

“Que fez com que um número de medicamentações prometedoras falhem durante ensaios clínicos, e em casos raros, igualmente pode causar ferimento sério das medicamentações aprovadas. Se nós poderíamos prever que indivíduos seriam o mais em risco, nós poderíamos prescrever mais medicamentações com mais confiança,” diz Bezerra, que não foi envolvido com o estudo.

Agora que seguro o teste pôde ser ao virar da esquina.

“Nossa contagem genética beneficiará potencial povos directamente como um consumidor diagnóstico-como a aplicação, tal como 23andMe e outro. Os povos poderiam tomar o teste genético e para conhecer seu risco de desenvolver DILI,” diz autor Takanori correspondente Takebe, DM, um perito organoid em crianças de Cincinnati que esteja estudando maneiras de crescer o fígado “botões” para o uso em grande escala na pesquisa.

A equipe desenvolveu a contagem do risco por centenas deanálise de estudos genoma-largos da associação (GWAS) que tinham identificado uma lista longa de variações do gene que puderam indicar uma probabilidade de uma reacção deficiente no fígado aos vários compostos. Combinando os dados e aplicando diversos métodos de ponderação matemáticos, a equipe encontrou uma fórmula que parecesse trabalhar.

  • A contagem do risco leva em conta mais de 20.000 variações do gene.
  • A equipe confirmou a potência da previsão da contagem na cultura celular, no tecido organoid e usando dados genomic pacientes já na lima.
  • A contagem era válida nos testes que envolvem mais do que dúzia medicamentações: cyclosporine, bosentan, troglitazone, diclofenac, flutamide, ketoconazole, carbamazepine, amoxicilina-clavulanate, methapyrilene. tacrine, acetaminophen e tolcapone.
  • Os trabalhos de teste para tipos diferentes de drogas porque a contagem se centra sobre um grupo de mecanismos comuns envolvidos em como o fígado metaboliza uma droga, incluindo caminhos do esforço do oxidante em pilhas de fígado e em esforço do segundo estômago (ER) endoplasmic--um rompimento da função da pilha que acontece quando as proteínas não puderem se dobrar correctamente.

Como pode um risco marcar a ajuda?

Para clínicos, isto permitiria que executassem um teste genético rápido para identificar pacientes em um risco mais alto de ferimento de fígado antes de prescrever medicamentações. Os resultados puderam alertar um doutor mudar a dosagem, uns testes mais freqüentes da continuação do pedido para travar sinais adiantados de dano de fígado, ou comute medicamentações inteiramente.

Para a pesquisa da droga, o teste poderia ajudar a excluir povos do risco elevado de ferimento de fígado de um ensaio clínico de modo que os benefícios de uma medicamentação pudessem mais exactamente ser avaliados.

A toxicidade do fígado causou um número de falhas da droga ao longo dos anos. Takebe diz que os pacientes e a farmacêutica eram desapontados quando um tratamento potencial do diabetes chamado fasigliam foi retirado em 2014 durante ensaios clínicos da fase 3. Alguns dos participantes (em uma taxa equivalente a aproximadamente 1 em 10.000) experimentaram os níveis elevados da enzima que sugeriram ferimento de fígado potencial.

Quando tais riscos puderem parecer baixos, então não havia nenhuma maneira de prever que povos desenvolveriam DILI, fazendo a droga inaceitàvel perigosa. Mas a contagem poligénica nova do risco tornaria possível produzir os organoids do fígado que exibem as variações chaves do risco para determinar se uma droga é prejudicial antes que os povos a tomem nunca.

Que é seguinte?

Takebe e os colegas demonstrados como produzir os botões do fígado em uma escala em massa em 2017 em um estudo publicado na pilha relatam. A equipe melhorou em cima do processo desde que, relatando o sucesso em 2019 no metabolismo da pilha nos organoids do fígado da engenharia que a doença modelo.

Contudo, mais pesquisa que envolve uma população mais-diversa é necessário confirmar os resultados iniciais e para escalar acima um teste de selecção de DILI para uso potencial difundido, Takebe diz.

Source:
Journal reference:

Koido, M., et al. (2020) Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injury. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-020-1023-0.