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La muesca poligénica del riesgo puede predecir riesgo de lesión del higado inducida por las drogas

Los científicos que trabajaban en una manera de determinar la viabilidad de mezclas de los organoids minúsculos del hígado han descubierto un método de pruebas que puede tener implicaciones lejos más amplias.

Su estudio publicó de sept. el 7 de 2020, en remedio de la naturaleza, los partes determinando una “muesca poligénica del riesgo” esa las demostraciones cuando una droga, sea una medicación aprobada o experimental, plantea un riesgo de lesión del higado inducida por las drogas (DILI).

El trabajo conducto por el consorcio de científicos de la universidad médica y dental de los niños, de Tokio, Takeda Co. farmacéutico en Japón, y varios otros de investigación centros de Cincinnati en Japón, Europa y los E.E.U.U. Las conclusión toman una medida grande hacia resolver un problema que ha frustrado los reveladores de la droga por años.

No hemos tenido hasta ahora ninguna manera segura de determinar por adelantado si una medicación que trabaja generalmente bien en la mayoría de la gente pudo causar lesión del higado entre algunos.”

Jorge Bezerra, Doctor en Medicina, director, división de gastroenterología, Hepatology y nutrición en los niños de Cincinnati

“Que ha hecho varias medicaciones prometedoras fallar durante juicios clínicas, y en casos raros, también puede causar daño serio de medicaciones aprobadas. Si podríamos predecir qué individuos serían los más en peligro, podríamos prescribir más medicaciones con más confianza,” dice a Bezerra, que no estuvo implicado con el estudio.

Ahora que es seguro la prueba pudo estar apenas a la vuelta de la esquina.

“Nuestra muesca genética potencialmente beneficiará a gente directamente como consumidor diagnóstico-como el uso, tal como 23andMe y otros. La gente podría tomar la prueba genética y conocer su riesgo de desarrollar DILI,” dice autor a Takanori correspondiente Takebe, Doctor en Medicina, experto organoide en los niños de Cincinnati que ha estado estudiando maneras de crecer el hígado “brotes” para el uso en grande en la investigación.

Las personas desarrollaron la muesca del riesgo reanalizando centenares de estudios genoma-anchos de la asociación (GWAS) que habían determinado un filete largo de las variantes del gen que pudieron indicar una probabilidad de una reacción pobre en el hígado a las diversas composiciones. Combinando los datos y aplicando varios métodos de carga matemáticos, las personas encontraron una fórmula que aparece trabajar.

  • La muesca del riesgo toma en cuenta más de 20.000 variantes del gen.
  • Las personas confirmaron la potencia de la predicción de la muesca en cultivo celular, en tejido organoide y usando datos genomic pacientes ya sobre archivo.
  • La muesca era válida en las pruebas que implicaban más que docena medicaciones: cyclosporine, bosentan, troglitazone, diclofenac, flutamide, ketoconazole, carbamazepine, amoxicilina-clavulanate, methapyrilene. tacrine, acetaminophen y tolcapone.
  • Los trabajos de prueba para diversos tipos de drogas porque la muesca se centra en un equipo de mecanismos comunes implicados en cómo el hígado metaboliza una droga, incluyendo caminos de la tensión del oxidante en células de hígado y la tensión del retículo (ER) endoplásmico--una desorganización de la función de la célula que suceso cuando las proteínas no pueden doblar correctamente.

¿Cómo puede una muesca del riesgo ayudar?

Para los clínicos, esto permitiría que funcionaran con una prueba genética rápida para determinar a pacientes en un riesgo más alto de la lesión del higado antes de prescribir medicaciones. Los resultados pudieron incitar a un doctor cambiar la dosificación, pruebas más frecuentes de la continuación de la orden para coger signos tempranos del daño hepático, o cambie las medicaciones totalmente.

Para la investigación de la droga, la prueba podría ayudar a excluir a la gente de alto riesgo de la lesión del higado de una juicio clínica para poder fijar más exacto las ventajas de una medicación.

La toxicidad del hígado ha causado varias fallas de la droga a lo largo de los años. Takebe dice que los pacientes y el fabricante de drogas estaban decepcionados cuando un tratamiento potencial de la diabetes llamado fasigliam fue replegado en 2014 durante juicios clínicas de la fase 3. Algunos de los participantes (a un régimen equivalente a cerca de 1 en 10.000) experimentaron los niveles elevados de la enzima que sugirieron lesión del higado potencial.

Mientras que tales riesgos pueden aparecer inferiores, cuando no había manera de predecir qué gente desarrollaría DILI, haciendo la droga inaceptable peligrosa. Pero la nueva muesca poligénica del riesgo permitiría producir los organoids del hígado que exhiben las variantes dominantes del riesgo para determinar si una droga es dañina antes de que la gente la tome nunca.

¿Cuál es siguiente?

Takebe y los colegas demostrados cómo producir los brotes del hígado en una escala en masa en 2017 en un estudio publicado en célula denuncia. Las personas han perfeccionado sobre el proceso puesto que, denunciando éxito en 2019 en metabolismo de la célula en los organoids del hígado de la ingeniería que la enfermedad modelo.

Sin embargo, más investigación que implica una población más-diversa es necesaria confirmar las conclusión iniciales y aumentar proporcionalmente una prueba de cribado de DILI para el uso potencialmente disperso, Takebe dice.

Source:
Journal reference:

Koido, M., et al. (2020) Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injury. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-020-1023-0.