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Inhibiteurs de PI3K/mTOR et de topoisomérase proposés comme candidats pour réduire l'expression d'ACE2

La pandémie COVID-19 a maintenant écrit son huitième mois, mais l'infection du coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) continue à s'étendre à beaucoup de parties du monde. Les chercheurs recherchent toujours des interventions pharmaceutiques efficaces. Une étude récente publiée dans le medRxiv* de serveur de prétirage prouve en septembre 2020 que les familles déjà approuvées les inhibiteurs appelés de P13K/mTOR de médicament et de topoisomérase peuvent être utiles en réduisant la susceptibilité individuelle au virus.

Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE2 sur une cellule humaine, l
Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE2 sur une cellule humaine, l'étape initiale de l'infection COVID-19. Crédit d'illustration : Kateryna Kon/Shutterstock

Le rôle d'ACE2

SARS-CoV-2 est un virus ARN monocatenaire qui emploie des glycoprotéines de pointe pour fixer à la cellule hôte et pour réaliser l'entrée de cellule hôte. Cet engagement est par l'intermédiaire du récepteur de cellule hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), qui est abondamment exprimée sur des cellules épithéliales de voie aérienne. Une fois que les attaches de virus au récepteur, la protéine de pointe est fendus par la sérine 2 (TMPRSS2) de protéase de transmembrane. Ceci mène à l'intériorisation du virus, où il peut alors protéger par fusible avec la membrane cellulaire et entrer dans le cytosol.

Le gène ACE2 est ainsi l'objectif primaire pour la prévention de l'infection SARS-CoV-2. La recherche antérieure prouve que son expression sur un ensemble de lignées cellulaires est liée à la susceptibilité in vitro de la cellule donnée au virus. En outre, depuis les enzymes dans ces pièce d'assemblage et entrée virales ne sont pas connus pour ne fournir aucun fonctionnement indispensable dans l'hôte humain, il devrait être facile de les viser sans effets cytotoxiques d'hôte.

Médicaments de contrôle pour l'expression ACE2 réduite

Les chercheurs ont employé une bibliothèque de médicament, à savoir, la bibliothèque du programme cellulaire Basé sur réseau des signatures Integrated (LINCS), un moyen ouvert contenant les profils d'expression des cellules exposées à plusieurs agents qui perturbent l'activité normale de cellules. Ils ont évalué les configurations d'expression du gène trouvées en association avec différentes expositions aux médicaments dans LINCS pour plus de 1.800 médicaments pour lesquels les interactions cellulaires étaient procurables aux doses variables, de 0,01 uM à 10 uM, en travers de sept lignées cellulaires.

Ils pouvaient des inhibiteurs recenser deux classes de médicaments importantes, qui ont révélé la diminution la plus élevée de l'expression ACE2, à savoir, inhibiteurs de topoisomérase et de PI3K/mTOR voie. L'ancien s'est avéré pour être associé à la chute la plus significative dans l'expression ACE2, et souvent c'était proportionnelle à la dose, comme cela était également le cas pour des inhibiteurs de PI3K/mTOR. L'ancien inclut des médicaments comme le camptothecin, le SN-38, et le Genz-644282, alors que ce dernier, y compris PF 04691502, GDC-0980 (RG7422), et Taselisib, également montré l'expression ACE2 réduite, dans la corrélation directe à la dose. Deux inhibiteurs d'AKT, qui sont également impliqués dans la voie, Afuresertib, et MK-2206 de PI3K/mTOR, entraînent également l'expression ACE2 inférieure.

Ils ont également regardé si les malades du cancer qui ont été soignés avec des médicaments que l'expression ACE2 réduite a eu la chance inférieure du positif de contrôle pour le virus comparé aux malades du cancer sur d'autres médicaments. Dans cet examen clinique rétrospectif, ils ont constaté que parmi 535 patients sur ces médicaments d'ACE2-suppressing, la chance du positif de contrôle pour le virus était 35% inférieurs qu'avec d'autres médicaments antinéoplastiques.

Les réductions de l
Les réductions de l'expression ACE2 se sont associées à l'exposition aux inhibiteurs variés de topoisomérase. Gènes relatifs (ADAM17, TMPRSS11D, TMPRSS2) compris pour la comparaison. L'axe des y (laissé) = les Z-rayures modérées récapitulant l'expression différentielle en travers des répliques de multiple selon la lignée cellulaire a prévu par le projet de LINCS. Axe des y (droit) = nom de médicament.

D'autres facteurs qui réduisent l'expression ACE2

D'autres covariates qui ont été associés à une chance plus élevée de COVID-19 positif vérifiant l'appartenance comprise à un chemin non blanc, deux fois à la chance ; ayant le cancer de sang, à presque trois fois la chance ; et maladie métastatique, à avec 1,5 fois la chance. Ceci a prouvé que plusieurs agents cytotoxiques peuvent réduire l'expression ACE2, et potentiellement évite ainsi ou traite l'infection. L'effet réel de prendre ces médicaments sur le cours de l'infection dans ces patients est inconnu puisque dans tous les cas, ils ont été retenus une fois que le patient vérifiait le positif pour SARS-CoV-2.

Implications

Les découvertes sont conformes à des études plus tôt qui ont proposé l'utilisation de ces médicaments pour la demande de règlement de COVID-19, tel qu'une combinaison d'irinotecan et l'étoposide pour des patients en état critique dans cette condition. Ceci a été basé sur la capacité enregistrée de ces médicaments de régler l'immunité et l'élimination virale. De plus, on lui a montré qu'il est essentielle pour que le virus reproduise quelques topoisomérases.

L'étude est basée sur la réduction ordinateur-modélisée d'ACE2 par ces médicaments, et pas sur des résultats expérimentaux. Deuxièmement, la validation clinique est exigée pour le concept que l'expression ACE2 est un objectif thérapeutique. Troisièmement, la caractéristique clinique est trop clairsemée pour permettre au choc de ce traitement d'être estimée en valeur réelle. En dépit de ces limitations, l'étude indique que ces médicaments sont dignes davantage de d'étude en tant que mesures préventives COVID-19 potentielles.

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Déclaration de concurrence d'intérêt

La zone blanche de James Robert d'auteur important est le fondateur et le propriétaire des biosciences de Resphera, LLC. JJ juge un brevet qualifié par MDSeq, Inc. GA a reçu des honoraires pour des rôles consultatifs de Hoffman La Roche, Bayer et Servier et honoraires pour des engagements parlants de Hoffman La Roche, de Bristol Myers Squibb, de Bayer et de Servier. GA a reçu des concessions de course de Hoffman La Roche, Bayer, Servier, Amgen et Merck et les fonds de recherche ont été attribués à GA de Bayer. GA est un conseiller incompensé pour Menarini et l'JEUNE HOMME de Treos Bio, Inc. est un membre du conseil d'administration de la diagnose de génome et (PGDx) de la thérapeutique personnelles de cahot. L'JEUNE HOMME est un conseiller payé à PGDx, à 4Paws et à Neophore. L'JEUNE HOMME est un conseiller incompensé pour Merck mais a reçu le soutien à la recherche pour des tests cliniques de Merck. L'JEUNE HOMME est un inventeur des brevets qualifiés par multiple liés à la technologie pour des analyses de l'ADN de diffusion de tumeur et au déficit de réglage de mésappariement pour le diagnostic et le traitement de l'Université John Hopkins. Certaines de ces plaques d'immatriculation et relations sont associées aux capitaux propres ou aux paiements de droits directement à Johns Hopkins et à JEUNE HOMME. L'JEUNE HOMME également retient des capitaux propres dans PGDx, thérapeutique de cahot, prospère un dépistage plus tôt et un Neophore, et son conjoint retient des capitaux propres dans Amgen. Les conditions de ces agencements pour l'JEUNE HOMME sont managées par Johns Hopkins et Sloan commémoratif Kettering selon leurs polices de conflit d'intérêts.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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