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PI3K/mTOR ed inibitori del topoisomerase suggeriti come candidati per diminuire espressione di ACE2

La pandemia COVID-19 ora ha entrato nel suo ottavo mese, ma l'infezione di coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2) continua a spargersi in molte parti del mondo. I ricercatori ancora stanno cercando gli efficaci interventi farmaceutici. Uno studio recente pubblicato nel medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel settembre 2020 indica che le famiglie già approvate della droga hanno chiamato P13K/mTOR ed inibitori del topoisomerase può essere utile nella diminuzione della predisposizione determinata al virus.

Virus SARS-CoV-2 che lega ai ricevitori ACE2 su una cellula umana, la fase iniziale dell
Virus SARS-CoV-2 che lega ai ricevitori ACE2 su una cellula umana, la fase iniziale dell'infezione COVID-19. Credito dell'illustrazione: Kateryna Kon/Shutterstock

Il ruolo di ACE2

SARS-CoV-2 è un virus a RNA unico incagliato che usa le glicoproteine della punta per fissare alla cellula ospite e per raggiungere l'entrata della cellula ospite. Questo impegno è tramite recettore cellulare ospite, l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), che abbondantemente è espresso sulle celle epiteliali della galleria di ventilazione. Una volta che i attaches del virus al ricevitore, la proteina della punta è fenduto dalla serina 2 (TMPRSS2) della proteasi del transmembrane. Ciò piombo all'interiorizzazione del virus, in cui può poi da fondere con la membrana cellulare e da entrare nel cytosol.

Il gene ACE2 è così l'obiettivo primario per la prevenzione dell'infezione SARS-CoV-2. La ricerca priore indica che la sua espressione su un insieme delle linee cellulari è collegata alla predisposizione in vitro della cella data al virus. Inoltre, dagli enzimi in questi collegamento ed entrata virali non sono conosciuti per svolgere alcuna funzione vitale nel host umano, dovrebbe essere facile da mirare loro senza effetti citotossici ospite.

Droghe di prova per l'espressione diminuita ACE2

I ricercatori hanno usato una libreria della droga, vale a dire, la libreria del programma cellulare basato su rete delle impronte Integrated (LINCS), una risorsa aperta che contiene i profili di espressione delle celle esposte a parecchi agenti che interrompono l'attività normale delle cellule. Hanno valutato i reticoli di espressione genica trovati in collaborazione con le esposizioni differenti della droga in LINCS per oltre 1.800 droghe per cui le interazioni delle cellule erano disponibili alle dosi varianti, da 0,01 uM a 10 uM, attraverso sette linee cellulari.

Potevano identificare due classi importanti della droga, che hanno mostrato il più alta riduzione dell'espressione ACE2, vale a dire, gli inibitori del topoisomerase ed inibitori di via di PI3K/mTOR. Il precedente è stato trovato per essere associato con la caduta più significativa nell'espressione ACE2 e questo era spesso proporzionale alla dose, come era egualmente il caso con gli inibitori di PI3K/mTOR. Il precedente include le droghe come il camptothecin, SN-38 e Genz-644282, mentre gli ultimi, compreso PF 04691502, GDC-0980 (RG7422) e Taselisib, anche indicato l'espressione diminuita ACE2, nella correlazione diretta alla dose. Due inibitori di AKT, che egualmente sono compresi nella via, in Afuresertib e in MK-2206 di PI3K/mTOR, egualmente causano l'espressione più bassa ACE2.

Egualmente hanno esaminato se i malati di cancro che sono stati curati con le droghe che hanno diminuito l'espressione ACE2 hanno avuti probabilità più basse del positivo difficile per il virus confrontato ai malati di cancro su altre droghe. In questo esame clinico retrospettivo, hanno trovato che fra 535 pazienti su queste droghe di ACE2-suppressing, le probabilità del positivo difficile per il virus erano 35% più bassi di con altre droghe antineoplastiche.

Le riduzioni di espressione ACE2 si sono associate con l
Le riduzioni di espressione ACE2 si sono associate con l'esposizione ai vari inibitori del topoisomerase. Geni relativi (ADAM17, TMPRSS11D, TMPRSS2) inclusi per il confronto. L'asse y (lasciata) = ha moderato i Z-punteggi che riassumono l'espressione differenziale attraverso le repliche multiple per linea cellulare calcolata dal progetto di LINCS. Asse y (destra) = nome della droga.

Altri fattori che diminuiscono l'espressione ACE2

Altri covariates che sono stati associati con le più alte probabilità di COVID-19 positivo che verifica l'appartenenza inclusa ad una corsa di colore, due volte alle probabilità; avendo cancro di sangue, a quasi tre volte le probabilità; e malattia metastatica, oltre a 1,5 volte le probabilità. Ciò ha indicato che parecchi agenti citotossici possono diminuire l'espressione ACE2 e così potenzialmente impedisce o tratta l'infezione. L'effetto reale di cattura delle queste droghe sul corso dell'infezione in questi pazienti è sconosciuto poiché in tutti i casi, sono state trattenute una volta che il paziente verificasse il positivo a SARS-CoV-2.

Implicazioni

I risultati sono d'accordo con gli studi più iniziali che hanno proposto l'uso di queste droghe per il trattamento di COVID-19, quali una combinazione di irinotecan e il etoposide per i pazienti criticamente malati con questo circostanza. Ciò è stata basata sulla capacità registrata di queste droghe di regolamentare l'immunità e la soppressione virale. Inoltre, è stato indicato che alcuni topoisomerases sono essenziali affinchè il virus ripiegassero.

Lo studio è basato sulla riduzione computer-modellistica di ACE2 da queste droghe e non sui risultati sperimentali. Secondariamente, la convalida clinica è richiesta per il concetto che l'espressione ACE2 sia un obiettivo terapeutico. In terzo luogo, i dati clinici sono troppo radi per permettere che l'impatto di questa terapia sia stimato in termini reali. Malgrado queste limitazioni, lo studio indica che queste droghe sono degne di ulteriore studio come preventivi potenziali COVID-19.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Istruzione in competizione di interesse

Il bianco di James Robert dell'autore principale è il fondatore ed il proprietario delle scienze biologiche di Resphera, LLC. JJ giudica un brevetto conceduto una licenza a da MDSeq, Inc. GA ha ricevuto gli onorari per i ruoli consultivi da Hoffman La Roche, Bayer e Servier ed onorari per gli impegni parlanti da Hoffman La Roche, da Bristol Myers Squibb, da Bayer e da Servier. GA ha stato sovvenzionati di viaggio da Hoffman La Roche, Bayer, Servier, Amgen e Merck ed i fondi di ricerca hanno ricevuto a GA da Bayer. GA è un Consigliere uncompensated per Menarini ed il RAGAZZO di Treos Bio, Inc. è un membro del consiglio d'amministrazione dei sistemi diagnostici del genoma e (PGDx) della terapeutica personali di sobbalzo. Il RAGAZZO è un consulente pagato presso PGDx, 4Paws e Neophore. Il RAGAZZO è un consulente uncompensated per Merck ma ha ricevuto il contributo della ricerca ai test clinici da Merck. Il RAGAZZO è un inventore dei brevetti conceduti una licenza a multiplo relativi alla tecnologia per le analisi di circolazione del DNA del tumore ed alla carenza della riparazione del disadattamento per la diagnosi e la terapia dalla Johns Hopkins University. Alcune di queste licenze e relazioni sono associate con azione ordinaria o i pagamenti dei diritti direttamente a Johns Hopkins ed al RAGAZZO. Il RAGAZZO egualmente tiene l'azione ordinaria in PGDx, terapeutica di sobbalzo, prospera individuazione tempestiva e Neophore ed il suo coniuge tiene l'azione ordinaria in Amgen. I termini di queste disposizioni per il RAGAZZO stanno gestendi da Johns Hopkins e da Sloan commemorativo Kettering conformemente alle loro polizze di conflitto di interessi.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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