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PI3K/mTOR e inibidores do topoisomerase sugeridos como candidatos para reduzir a expressão de ACE2

A pandemia COVID-19 tem incorporado agora seu oitavo mês, mas a infecção do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) continua a espalhar em muitas partes do mundo. Os pesquisadores ainda estão procurarando por intervenções farmacêuticas eficazes. Um estudo recente publicado no medRxiv* do server da pré-impressão mostra em setembro de 2020 que as famílias já aprovadas da droga chamaram P13K/mTOR e inibidores do topoisomerase pode ser útil em reduzir a susceptibilidade individual ao vírus.

Vírus SARS-CoV-2 que liga aos receptors ACE2 em uma pilha humana, a fase inicial da infecção COVID-19. Crédito da ilustração: Kateryna Kon/Shutterstock
Vírus SARS-CoV-2 que liga aos receptors ACE2 em uma pilha humana, a fase inicial da infecção COVID-19. Crédito da ilustração: Kateryna Kon/Shutterstock

O papel de ACE2

SARS-CoV-2 é um vírus único-encalhado do RNA que use glicoproteína do ponto para anexar à pilha de anfitrião e para conseguir a entrada da pilha de anfitrião. Este acoplamento é através do receptor da pilha de anfitrião, angiotensin-convertendo a enzima 2 (ACE2), que é expressada abundante em pilhas epiteliais da via aérea. Uma vez que os diplomatas do vírus ao receptor, a proteína do ponto são fendidos pelo serine 2 do protease da transmembrana (TMPRSS2). Isto conduz à internalização do vírus, onde pode então fundir com a membrana de pilha e entrar no cytosol.

O gene ACE2 é assim o alvo preliminar para a prevenção da infecção SARS-CoV-2. A pesquisa prévia mostra que sua expressão em um grupo de linha celular está ligada in vitro à susceptibilidade da pilha dada ao vírus. Também, desde as enzimas nestes acessório e entrada virais não são sabidos para fornecer nenhuma função vital no anfitrião humano, ele deve ser fácil visá-los sem efeitos citotóxicos do anfitrião.

Drogas do teste para a expressão ACE2 reduzida

Os pesquisadores usaram uma biblioteca da droga, a saber, a biblioteca do programa celular baseado na rede das assinaturas Integrated (LINCS), um recurso aberto que contem os perfis da expressão das pilhas expor a diversos agentes que interrompem a actividade normal da pilha. Avaliaram os testes padrões da expressão genética encontrados em colaboração com exposições diferentes da droga em LINCS para mais de 1.800 drogas para que as interacções da pilha estavam disponíveis em doses de variação, de 0,01 uM a 10 uM, através de sete linha celular.

Podiam identificar duas classes principais da droga, que mostraram a redução a mais alta na expressão ACE2, a saber, inibidores do topoisomerase e de caminho de PI3K/mTOR inibidores. O anterior foi encontrado para ser associado com a queda a mais significativa na expressão ACE2, e frequentemente este era proporcional à dose, como era igualmente o caso com inibidores de PI3K/mTOR. O anterior incluir drogas como o camptothecin, o SN-38, e o Genz-644282, quando o último, incluindo PF 04691502, GDC-0980 (RG7422), e Taselisib, igualmente mostrado a expressão ACE2 reduzida, na correlação directa à dose. Dois inibidores de AKT, que são envolvidos igualmente no caminho, em Afuresertib, e em MK-2206 de PI3K/mTOR, igualmente causam uma mais baixa expressão ACE2.

Igualmente olharam se as pacientes que sofre de cancro que foram tratadas com as drogas que reduziram a expressão ACE2 tiveram umas mais baixas probabilidades do positivo de teste para o vírus comparado às pacientes que sofre de cancro em outras drogas. Nesta revisão clínica retrospectiva, encontraram que entre 535 pacientes nestas drogas de ACE2-suppressing, as probabilidades do positivo de teste para o vírus eram 35% mais baixos do que com outras drogas antineoplásticas.

As reduções da expressão ACE2 associaram com a exposição aos vários inibidores do topoisomerase. Genes relacionados (ADAM17, TMPRSS11D, TMPRSS2) incluídos para a comparação. a Y-linha central (deixada) = as Z-contagens moderadas que resumem a expressão diferencial através dos replicates do múltiplo pela linha celular calculou pelo projecto de LINCS. Y-linha central (direita) = nome da droga.
As reduções da expressão ACE2 associaram com a exposição aos vários inibidores do topoisomerase. Genes relacionados (ADAM17, TMPRSS11D, TMPRSS2) incluídos para a comparação. a Y-linha central (deixada) = as Z-contagens moderadas que resumem a expressão diferencial através dos replicates do múltiplo pela linha celular calculou pelo projecto de LINCS. Y-linha central (direita) = nome da droga.

Outros factores que reduzem a expressão ACE2

Outros covariates que foram associados com as probabilidades mais altas de COVID-19 positivo que testa a pertença incluída a uma raça não-branca, duas vezes nas probabilidades; estando com o cancro de sangue, em quase três vezes as probabilidades; e doença metastática, sobre em 1,5 vezes as probabilidades. Isto mostrou que diversos agentes citotóxicos podem reduzir a expressão ACE2, e assim potencial impede ou trata a infecção. O efeito real de tomar estas drogas no curso da infecção nestes pacientes é desconhecido desde em todos os casos, eles foi retido uma vez que o paciente testou o positivo para SARS-CoV-2.

Implicações

Os resultados concordam com os estudos mais adiantados que propor o uso destas drogas para o tratamento de COVID-19, tal como uma combinação de irinotecan e o etoposide para pacientes crìtica doentes com esta circunstância. Isto foi baseado na capacidade gravada destas drogas regular a imunidade e a supressão viral. Além, mostrou-se que alguns topoisomerases são essenciais para que o vírus replicate.

O estudo é baseado na redução computador-modelada de ACE2 por estas drogas, e não em resultados experimentais. Em segundo lugar, a validação clínica é exigida para o conceito que a expressão ACE2 é um alvo terapêutico. Em terceiro lugar, os dados clínicos são demasiado escassos permitir que o impacto desta terapia seja calculado em termos reais. Apesar destas limitações, o estudo indica que estas drogas são dignas de um estudo mais adicional como os preventivos COVID-19 potenciais.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Indicação de competência do interesse

O branco de James Robert do autor principal é o fundador e o proprietário de ciências biológicas de Resphera, LLC. JJ mantem uma patente licenciada por MDSeq, Inc. GA recebeu honorários para papéis consultivos de Hoffman La Roche, Bayer e Servier e honorários para acoplamentos faladores de Hoffman La Roche, de Bristol Myers Squibb, de Bayer e de Servier. GA recebeu concessões do curso de Hoffman La Roche, Bayer, Servier, Amgen e Merck e os fundos de pesquisa foram concedidos a GA de Bayer. GA é um conselheiro uncompensated para Menarini e o RAPAZ de Treos Bio, Inc. é um membro do conselho de administração de diagnósticos do genoma e (PGDx) da terapêutica pessoais do jounce. O RAPAZ é um consultante pago a PGDx, a 4Paws e a Neophore. O RAPAZ é um consultante uncompensated para Merck mas recebeu o apoio da pesquisa para ensaios clínicos de Merck. O RAPAZ é um inventor das patentes licenciadas múltiplo relativas à tecnologia para análises de circulação do ADN do tumor e à deficiência do reparo da má combinação para o diagnóstico e a terapia da Universidade Johns Hopkins. Alguns destes licenças e relacionamentos são associados com os pagamentos do lucro ou de direitos directamente a Johns Hopkins e a RAPAZ. O RAPAZ igualmente guardara o lucro em PGDx, terapêutica do jounce, prospera uma detecção mais adiantada e um Neophore, e seu esposo guardara o lucro em Amgen. Os termos deste regime para o RAPAZ estão sendo controlados por Johns Hopkins e por memorial Sloan Kettering de acordo com suas políticas do conflito de interesses.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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