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PI3K/mTOR e inhibidores del topoisomerase sugeridos como candidatos para reducir la expresión de ACE2

El pandémico COVID-19 ahora ha incorporado su octavo mes, pero la infección del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2) continúa extenderse en muchas partes del mundo. Los investigadores todavía están explorando para las intervenciones farmacéuticas efectivas. Un estudio reciente publicado en el medRxiv* del servidor de la prueba preliminar muestra en septiembre de 2020 que las familias ya aprobadas de la droga llamaron P13K/mTOR y los inhibidores del topoisomerase puede ser útil en reducir susceptibilidad individual al virus.

Virus SARS-CoV-2 que ata a los receptores ACE2 en una célula humana, el escenario inicial de la infección COVID-19. Haber del ejemplo: Kateryna Kon/Shutterstock
Virus SARS-CoV-2 que ata a los receptores ACE2 en una célula humana, el escenario inicial de la infección COVID-19. Haber del ejemplo: Kateryna Kon/Shutterstock

El papel de ACE2

SARS-CoV-2 es un virus de una sola fila del ARN que utiliza las glicoproteínas del pico para sujetar a la célula huesped y para lograr el asiento de la célula huesped. Este combate está vía el receptor de la célula huesped, angiotensina-convirtiendo la enzima 2 (ACE2), que abundante se expresa en las células epiteliales de la aerovía. Una vez que la serina 2 (TMPRSS2) de la proteasa de la transmembrana hienden a los attaches del virus al receptor, la proteína del pico. Esto lleva a la internalización del virus, donde está entonces capaz de fundir con la membrana celular y de entrar en el cytosol.

El gen ACE2 es así el objetivo principal para la prevención de la infección SARS-CoV-2. La investigación anterior muestra que su expresión en un equipo de variedades de células está conectada a la susceptibilidad in vitro de la célula dada al virus. También, desde las enzimas en esta agregación y asiento virales no se saben para ofrecer ninguna función vital en el ordenador principal humano, él debe ser fácil apuntarlos sin efectos citotóxicos del ordenador principal.

Drogas de la prueba para la expresión reducida ACE2

Los investigadores utilizaron una biblioteca de la droga, a saber, la biblioteca del programa celular Red-Basado integrado de las firmas (LINCS), un recurso abierto que contenía los perfiles de la expresión de las células expuestas a varios agentes que rompen actividad normal de la célula. Evaluaron las configuraciones de la expresión génica encontradas en asociación con diversas exposiciones de la droga en LINCS para más de 1.800 drogas para las cuales las acciones recíprocas de la célula estaban disponibles en las dosis diversas, a partir de la 0,01 uM para 10 uM, a través de siete variedades de células.

Podían determinar dos clases importantes de la droga, que mostraron la reducción más alta de la expresión ACE2, a saber, los inhibidores del topoisomerase y los inhibidores del camino de PI3K/mTOR. El anterior fue encontrado para ser asociado a la caída más importante de la expresión ACE2, y éste era a menudo proporcional a la dosis, al igual que también el caso con los inhibidores de PI3K/mTOR. El anterior incluye las drogas como camptothecin, SN-38, y Genz-644282, mientras que estes último, incluyendo PF 04691502, GDC-0980 (RG7422), y Taselisib, también mostrado la expresión reducida ACE2, en la correlación directa a la dosis. Dos inhibidores de AKT, que también están implicados en el camino, Afuresertib, y MK-2206 de PI3K/mTOR, también causan una expresión más inferior ACE2.

También observaban si los enfermos de cáncer que fueron tratados con las drogas que redujeron la expresión ACE2 tenían probabilidades más inferiores del positivo de prueba para el virus comparado a los enfermos de cáncer en otras drogas. En esta revista clínica retrospectiva, encontraron que entre 535 pacientes en estas drogas de ACE2-suppressing, las probabilidades del positivo de prueba para el virus eran los 35% más inferiores que con otras drogas antineoplásticas.

Las reducciones de la expresión ACE2 se asociaron a la exposición a los diversos inhibidores del topoisomerase. Genes relacionados (ADAM17, TMPRSS11D, TMPRSS2) incluidos para la comparación. Y-AXIS (dejado) = las Z-muescas moderadas que resumían la expresión diferenciada a través de réplicas del múltiplo por variedad de células calculaba por el proyecto de LINCS. Y-AXIS (derecho) = nombre de la droga.
Las reducciones de la expresión ACE2 se asociaron a la exposición a los diversos inhibidores del topoisomerase. Genes relacionados (ADAM17, TMPRSS11D, TMPRSS2) incluidos para la comparación. Y-AXIS (dejado) = las Z-muescas moderadas que resumían la expresión diferenciada a través de réplicas del múltiplo por variedad de células calculaba por el proyecto de LINCS. Y-AXIS (derecho) = nombre de la droga.

Otros factores que reducen la expresión ACE2

Otros covariates que fueron asociados a probabilidades más altas de COVID-19 positivo que probaba pertenecer incluido a una carrera de color, en dos veces las probabilidades; teniendo cáncer de sangre, en casi tres veces las probabilidades; y enfermedad metastática, en durante 1,5 veces las probabilidades. Esto mostró que varios agentes citotóxicos pueden reducir la expresión ACE2, y potencialmente previene así o trata la infección. El efecto real de tomar estas drogas sobre el curso de la infección en estos pacientes es desconocido puesto que en todos los casos, fueron retenidas una vez que el paciente probó el positivo para SARS-CoV-2.

Implicaciones

Las conclusión están de acuerdo con estudios anteriores que han propuesto el uso de estas drogas para el tratamiento de COVID-19, tal como una combinación de irinotecan y etoposide para los pacientes crítico enfermos con esta condición. Esto fue basada en la capacidad registrada de estas drogas de regular inmunidad y la supresión viral. Además, se ha mostrado que algunos topoisomerases son esenciales para que el virus repliegue.

El estudio es basado en la reducción computador-modelada de ACE2 por estas drogas, y no en resultados experimentales. En segundo lugar, la validación clínica se requiere para el concepto que la expresión ACE2 sea un objetivo terapéutico. En tercer lugar, los datos clínicos son demasiado escasos permitir que el impacto de esta terapia sea estimado en términos reales. A pesar de estas limitaciones, el estudio indica que estas drogas son dignas de estudio adicional como preservativos potenciales COVID-19.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Declaración competente del interés

El blanco de James Roberto del autor importante es el fundador y el propietario de las ciencia biológicas de Resphera, LLC. JJ lleva a cabo una patente autorizada por MDSeq, Inc. GA ha recibido los honorarios para los papeles consultivos de Hoffman La Roche, Bayer y Servier y los honorarios para los combates de discurso de Hoffman La Roche, de Bristol Myers Squibb, de Bayer y de Servier. El GA ha recibido concesiones del viaje de Hoffman La Roche, Bayer, Servier, Amgen y Merck y los fondos de investigación se han concedido al GA de Bayer. El GA es consejero uncompensated para Menarini y el CHAVAL de Treos Bio, Inc. es una pieza de la junta directiva de los diagnósticos del genoma y (PGDx) de la terapéutica personales del vaivén. El CHAVAL es un consultor pagado a PGDx, a 4Paws y a Neophore. El CHAVAL es un consultor uncompensated para Merck pero ha recibido el apoyo de la investigación para las juicios clínicas de Merck. El CHAVAL es inventor de las patentes autorizadas múltiplo relacionadas con la tecnología para los análisis de circulación de la DNA del tumor y la deficiencia de la reparación del desequilibrio de impedancia para la diagnosis y la terapia de la Universidad John Hopkins. Algunos de estas licencias y lazos se asocian a pagos de la equidad o de derechos directamente a Johns Hopkins y al CHAVAL. El CHAVAL también lleva a cabo la equidad en PGDx, terapéutica del vaivén, prospera detección anterior y Neophore, y su cónyuge lleva a cabo equidad en Amgen. Los términos de estas ordenaciones para el CHAVAL están siendo manejados por Johns Hopkins y Sloan conmemorativo Kettering de acuerdo con sus planes de acción del conflicto de intereses.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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