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Infiammazione limitata dell'intestino in COVID-19

La malattia COVID-19 soprattutto è caratterizzata da febbre, dalla tosse e dai sintomi respiratori. Tuttavia, egualmente ora è conosciuto per pregiudicare molti altri organi, particolarmente l'intestino. Infatti, fino a 60% dei pazienti ospedalizzati presenti con i sintomi dell'intestino. Un nuovo studio dai ricercatori alla scuola di medicina di Icahn al monte Sinai e pubblicata sul medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel settembre 2020 indica che l'infezione dell'intestino con questo virus produce soprattutto l'immunità mucosa ma anche una risposta infiammatoria limitata.

Gli studi priori hanno descritto la presenza di indicatori infiammatori intestinali in pazienti COVID-19 con diarrea, quale il calprotectin delle feci, una proteina del neutrofilo che è misurata come indicatore della malattia di viscere infiammatoria. I pazienti COVID-19 egualmente mostrano i profondi cambiamenti nel microbiome fecale, suggerente che l'infezione interrompa l'immunità mucosa dell'intestino.

Il recettore cellulare ospite per il coronavirus 2 (SARS-CoV-2), l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) di sindrome respiratorio acuto severo, è abbondante sull'epitelio dell'intestino tenue, con l'avvenimento di spargimento del RNA virale per i lungi periodi nei feci. I organoids umani dell'intestino egualmente sono stati trovati per essere infettati dal virus. Ciò suggerisce la possibilità della replicazione virale nell'intestino e della trasmissione via le feci.

Virus SARS-CoV-2 che lega ai ricevitori ACE2 su una cellula umana. Credito dell
Virus SARS-CoV-2 che lega ai ricevitori ACE2 su una cellula umana. Credito dell'illustrazione: Kateryna Kon/Shutterstock

COVID-19 severo è associato con uno squilibrio significativo di immunità sistematica ed i livelli di sangue di citochine immuni come (IL) interleukin-6, IL-8, IL-10 ed aumento (TNFα) di fattore di necrosi tumorale con l'aumento della severità di malattia e dei risultati del peggioramento. Lo studio corrente mette a fuoco sulla comprensione come il virus pregiudica l'intestino e le sue risposte immunitarie locali come pure il microbiome fecale.

Lo studio utilizza i dati dai pazienti ospedalizzati in un singolo ospedale in New York al picco della pandemia. I campioni di feci sono stati raccolti nelle fasi acute e convalescenti dell'infezione, ad una mediana dei 16 giorni e dei 25 giorni, rispettivamente, dall'inizio di sintomo. L'età paziente mediana era di 56 anni e mentre la metà dei pazienti è stata definita come obesa, 70% ha avuta ipertensione. Circa metà erano i maschi.

La malattia moderata e severa alla presentazione si è presentata nella metà ed in un terzo dei pazienti, rispettivamente. Mentre coloro che era leggermente malato alla presentazione hanno continuato ad essere così, la metà di quelle nella categoria moderata ha diventato la malattia severa. Circa 16% e 30% dei pazienti sono morto e sono stati ammessi all'unità di cure intensive (ICU) durante il loro soggiorno. Complessivamente, c'erano 14 pazienti, o 32% del totale, che ICU richiesti si preoccupano e/o morto, questo che è catturato come il risultato composito difficile.

I ricercatori hanno dato la preferenza a coloro che ha presentato con i sintomi dell'intestino e questi pazienti hanno composto così circa 70% del gruppo, principalmente la diarrea in circa 60%, la nausea in un terzo ed il vomito in un sixth. L'età media dei pazienti con i sintomi di GI era più giovane per quelle di senza, a 53 anni contro 63 anni. Altri etnici, comorbidity e dati mortalità/della severità erano simili in entrambi i gruppi. Tuttavia, più pazienti senza sintomi dell'intestino hanno richiesto l'ammissione di ICU, a 54%, contro 19% in quelli con una tal presentazione.

Gli indicatori infiammatori come il siero IL-6 e IL-8 erano più bassi in quelli con i sintomi (GI) gastrointestinali, sebbene questo non fosse statisticamente significativo. Altri parametri concernenti il conteggio di globulo bianco, il conteggio del linfocita e gli indicatori gradiscono CRP, LDH, il D-dimero e la ferritina come pure gli enzimi del fegato, erano simili in entrambi i gruppi.

Mentre la malattia si è avvicinata al sui picco, siero IL-6, IL-8 e livelli di TNF-α sono aumentato, come hanno fatto CRP, LDH, il D-dimero e la ferritina, ma non enzimi del fegato.

RNA virale negli aumenti delle feci con diarrea e la malattia interna

I ricercatori hanno effettuato la PCR quantitativa (qPCR) sul genoma SARS-CoV-2, facendo uso della soglia Ct del ciclo meno di 40 come risultato positivo. Hanno trovato che la PCR fecale per rilevazione virale del RNA era positiva per 41% dei pazienti. Gli più alti caricamenti sono stati associati con la presentazione diarroica.

Egualmente hanno osservato che la rilevazione del RNA era più probabile nei 28 giorni dall'inizio di sintomo, ma durante questo periodo, non c'era differenza nella tariffa di rilevazione basata sul punto di tempo. Nessun paziente con un risultato rinofaringeo negativo di PCR ha avuto RNA virale rilevabile in feci, comunque il periodo mediano fra la PCR nasale negativa e la raccolta del campione di feci erano il 11 giorno.

L'alto caricamento virale fecale traccia la fatalità dell'infezione

I ricercatori egualmente hanno trovato che i non superstiti hanno avuti caricamenti virali molto più alti in feci che i superstiti, ma il valore fecale di Ct non era proporzionale alla severità di malattia. Inoltre, molto dei pochi pazienti con l'indisposizione che sono stati reclutati a questo studio, la metà ha avuta RNA virale rilevabile in loro feci.

Il sequenziamento del genoma ha indicato che ogni isolato ha appartenuto a clade 20C, che stava circolando il più liberamente in New York attualmente. Nessuna mutazione specifica collegata all'infezione di GI è stata osservata.

Citochine infiammatorie in feci dei pazienti COVID-19

I ricercatori hanno osservato che le citochine fecali sono state elevate in pazienti COVID-19, come in altre infezioni intestinali e circostanze infiammatorie, ma non si sono associate con l'infezione di GI o con diarrea. Ciò ha compreso i livelli elevati di IL-8, di IL-1b e di TNFα, alcuno ma in non tutti i pazienti.

Una volta ordinati dalla severità di malattia, hanno trovato che soltanto IL-23 è stato aumentato significativamente di pazienti severamente malati COVID-19. Le più alte concentrazioni di citochina in siero non sono state riflesse nelle concentrazioni delle feci; tuttavia, il valore di questa osservazione è limitato poiché gli esemplari non sono stati raccolti gli stessi giorni.

Il livello di calprotectin in feci non è stato collegato alla severità COVID-19 o al caricamento virale delle feci.

L'intestino Microbiome cambia indipendente a COVID-19

I ricercatori egualmente hanno trovato che non c'erano cambiamenti specifici nel microbiome dell'intestino in pazienti COVID-19. Tuttavia, la terapia antibiotica recente è stata associata con i cambiamenti nella composizione ed ha diminuito la diversità dei batteri dell'intestino.

SARS-Cov-2 Intestino-Specifico IgA in pazienti COVID-19

L'immunità ospite contro SARS-CoV-2 è pensata per dipendere molto dagli anticorpi di neutralizzazione contro la proteina virale della punta, specialmente il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD). L'immunità mucosa è mediata pricipalmente dagli anticorpi di IgA, che sono responsabili di immunità durevole contro i virus intestinali.

Anti-SARS-CoV-2 IgA è stato trovato nel sangue, nel fluido di lavaggio broncoalveolare e nei lavaggi nasali come pure in latte materno dai donatori convalescenti. I ricercatori, quindi, hanno cercato gli anticorpi anti--RBD di IgA in campioni fecali. Hanno trovato che questo è stato correlato con IgA RBD-specifico in siero, ma ad un livello più basso.

I livelli di IgA totale e RBD-specifico in feci attraverso il gruppo erano largamente simili a quello dei comandi sani. C'erano 5 pazienti, tutti con COVID-19 severo, che ha avuto livelli sostanziali di IgA specifico. Eppure, tutti erano obesi, con un BMI mediano di ~41 confrontati a 29 per altri pazienti senza IgA specifico rilevabile.

Implicazioni

I ricercatori suggeriscono quello basato su questi dati, diarrea in pazienti qualche COVID-19 non è il risultato di infiammazione. Tuttavia, la presenza di sintomi di GI indica tipicamente un corso più delicato della malattia, ma in casi gravi, i risultati immuni di dysregulation nella replicazione virale massiccia all'interno degli organi multipli.

L'elevazione fecale IL-8, accoppiata con IL-10 più basso in pazienti COVID-19 e più alti IL-23 in pazienti severamente malati, dimostrano una risposta immunitaria all'interno dell'intestino a questa infezione virale. Tuttavia, il fatto che il caricamento virale in feci non riflette la severità della malattia e della mancanza di partecipazione di altre citochine e del calprotectin indica che questo è limitato.

Ciò è supportata dalla mancanza di cambiamenti nella struttura o nella diversità del microbiome dell'intestino, eccetto quelle che potrebbero essere rintracciati all'uso degli antibiotici.

Per concludere, la presenza di IgA RBD-specifico in feci è stata individuata per la prima volta in pazienti COVID-19. Tuttavia, rimane poco chiara se questa è una risposta o una parte mucosa protettiva localizzata della risposta sistematica all'infezione. Hanno scoperto che la rilevazione fecale di IgA specifico è difficile a causa di alto rumore di fondo, che dimostra la necessità per i metodi più sensibili di prendere i titoli bassi.

Lo studio conclude, “i nostri dati suggeriscono che l'intestino possa essere un organo immunologicamente attivo durante l'infezione SARS-CoV-2, come provato da IgA virus-specifico, ma c'è poca prova per infiammazione intestinale evidente, anche in pazienti con diarrea o altri sintomi di GI.„

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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