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Inflamação limitada do intestino em COVID-19

A doença COVID-19 é caracterizada primeiramente pela febre, pela tosse, e por sintomas respiratórios. Contudo, igualmente sabe-se agora para afectar muitos outros órgãos, especialmente o intestino. De facto, até 60% dos pacientes hospitalizados actuais com sintomas do intestino. Um estudo novo por pesquisadores na Faculdade de Medicina de Icahn no monte Sinai e publicada no medRxiv* do server da pré-impressão mostra em setembro de 2020 que a infecção do intestino com este vírus produz primeiramente a imunidade mucosa mas igualmente uma resposta inflamatório limitada.

Os estudos prévios descreveram a presença de marcadores inflamatórios intestinais nos pacientes COVID-19 com diarreia, tal como o calprotectin do tamborete, uma proteína do neutrófilo que fosse medida como um marcador da doença de entranhas inflamatório. Os pacientes COVID-19 igualmente mostram mudanças marcadas no microbiome fecal, sugerindo que a infecção interrompa a imunidade mucosa do intestino.

O receptor da pilha de anfitrião para o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), a enzima deconversão 2 (ACE2), é abundante no epitélio do intestino delgado, com ocorrência de derramamento do RNA viral por longos período no tamborete. Os organoids humanos do intestino foram encontrados igualmente para ser contaminados pelo vírus. Isto sugere a possibilidade de réplica viral no intestino e de transmissão através da fezes.

Vírus SARS-CoV-2 que liga aos receptors ACE2 em uma pilha humana. Crédito da ilustração: Kateryna Kon/Shutterstock
Vírus SARS-CoV-2 que liga aos receptors ACE2 em uma pilha humana. Crédito da ilustração: Kateryna Kon/Shutterstock

COVID-19 severo é associado com um desequilíbrio significativo da imunidade sistemática, e os níveis de sangue de cytokines imunes como (IL) interleukin-6, IL-8, IL-10, e aumento do factor de necrose (TNFα) de tumor com severidade da doença e resultados crescentes do agravamento. O estudo actual centra-se sobre a compreensão de como o vírus afecta o intestino e suas respostas imunes locais assim como o microbiome fecal.

O estudo usa dados dos pacientes hospitalizados em um único hospital em New York City no pico da pandemia. As amostras de tamborete foram recolhidas nas fases agudas e convalescentes da infecção, em um número médio de 16 dias e de 25 dias, respectivamente, do início do sintoma. A idade paciente mediana era 56 anos, e quando a metade dos pacientes foi definida como obeso, 70% teve a hipertensão. Eram aproximadamente parcialmente os homens.

A doença moderado e severa na apresentação ocorreu na metade e em um terço dos pacientes, respectivamente. Quando aqueles que eram suavemente doentes na apresentação continuaram a ser assim, a metade daquelas na categoria moderado progrediu à doença severa. Aproximadamente 16% e 30% dos pacientes morreu e foi admitido à unidade de cuidados intensivos (ICU) durante sua estada. Completamente, havia 14 pacientes, ou 32% do total, que ICU exigidos se importam e/ou morreram, este que está sendo tomado como o resultado composto deficiente.

Os pesquisadores deram a preferência àquelas que apresentaram com sintomas do intestino, e assim estes pacientes compo aproximadamente 70% da coorte, na maior parte diarreia em aproximadamente 60%, náusea em um terço, e vômito em um sixth. A idade mediana dos pacientes com sintomas do SOLDADO era mais nova do que para aquelas sem, em 53 anos contra 63 anos. Outros étnicos, comorbidity, e dados da severidade/mortalidade eram similares em ambos os grupos. Contudo, mais pacientes sem sintomas do intestino exigiram a admissão de ICU, em 54%, contra 19% naqueles com tal apresentação.

Os marcadores inflamatórios como o soro IL-6 e IL-8 eram mais baixos naqueles com sintomas (GI) gastrintestinais, embora este não era estatìstica significativo. Outros parâmetros em relação à contagem de pilha branca, à contagem do linfócito, e aos marcadores gostam de CRP, de LDH, de D-dímero, e de ferritin, assim como as enzimas do fígado, eram similares em ambos os grupos.

Enquanto a doença se aproximou seus pico, soro IL-6, IL-8, e níveis de TNF-α aumentaram, como fizeram CRP, LDH, o D-dímero, e o ferritin, mas não enzimas do fígado.

RNA viral em aumentos do tamborete com diarreia e doença fatal

Os pesquisadores realizaram PCR quantitativo (qPCR) no genoma SARS-CoV-2, usando o ponto inicial Ct do ciclo menos de 40 como um resultado positivo. Encontraram que o PCR fecal para a detecção viral do RNA era positivo para 41% dos pacientes. Umas cargas mais altas foram associadas com a apresentação diarrheal.

Igualmente observaram que a detecção do RNA era mais provável no prazo de 28 dias do início do sintoma, mas dentro deste período, não havia nenhuma diferença na taxa da detecção baseada no ponto do tempo. Nenhum paciente com um resultado nasopharyngeal negativo do PCR teve o RNA viral detectável na fezes, embora o período mediano entre o PCR nasal negativo e a coleção da amostra de tamborete eram 11 dias.

A carga viral fecal alta marca a fatalidade da infecção

Os pesquisadores igualmente encontraram que os não-sobreviventes tiveram umas cargas virais muito mais altas na fezes do que sobreviventes, mas o valor fecal do Ct não era proporcional à severidade da doença. Além disso, muito de poucos pacientes com doença suave que foram recrutados a este estudo, a metade teve o RNA viral detectável em sua fezes.

Arranjar em seqüência do genoma mostrou que cada isolado pertenceu ao clade 20C, que estava circulando o mais livremente em New York City neste tempo. Nenhuma mutação específica ligada à infecção do SOLDADO foi observada.

Cytokines inflamatório na fezes dos pacientes COVID-19

Os investigador observaram que os cytokines fecais eram elevados nos pacientes COVID-19, como em outras infecções intestinais e circunstâncias inflamatórios, mas não o associaram com a infecção do SOLDADO ou com a diarreia. Isto incluiu uns níveis mais altos de IL-8, de IL-1b, e de TNFα, em algum mas em não todos os pacientes.

Quando classificados pela severidade da doença, encontraram que somente IL-23 estêve aumentado significativamente nos pacientes COVID-19 severamente doentes. Umas concentrações mais altas do cytokine no soro não foram reflectidas em concentrações do tamborete; contudo, o valor desta observação é limitado desde que os espécimes não foram recolhidos nos mesmos dias.

O nível de calprotectin na fezes não foi ligado à severidade COVID-19 ou à carga viral do tamborete.

O intestino Microbiome muda não relacionado a COVID-19

Os pesquisadores igualmente encontraram que não havia nenhuma mudança do específico no microbiome do intestino nos pacientes COVID-19. Contudo, a terapia antibiótica recente foi associada com as mudanças na composição e reduziu a diversidade das bactérias do intestino.

SARS-Cov-2 Intestino-Específico IgA nos pacientes COVID-19

A imunidade do anfitrião contra SARS-CoV-2 é pensada para depender pesadamente dos anticorpos de neutralização contra a proteína viral do ponto, particularmente o domínio receptor-obrigatório (RBD). A imunidade mucosa é negociada principalmente pelos anticorpos de IgA, que são responsáveis para a imunidade durável contra vírus intestinais.

Anti-SARS-CoV-2 IgA foi encontrado no sangue, no líquido de lavage broncoalveolar, e em lavagens nasais, assim como no leite materno dos doadores convalescentes. Os pesquisadores, procuraram conseqüentemente anti-RBD anticorpos de IgA em amostras fecais. Encontraram que este estêve correlacionado com o IgA RBD-específico no soro, mas em um nível inferior.

Os níveis de IgA total e RBD-específico no tamborete através do grupo eram amplamente similares àquele de controles saudáveis. Havia 5 pacientes, tudo com COVID-19 severo, que teve níveis substanciais de IgA específico. Ainda, todos eram obesos, com um BMI mediano de ~41 comparados a 29 para outros pacientes sem o IgA específico detectável.

Implicações

Os pesquisadores sugerem aquele baseado nestes dados, diarreia nos pacientes algum COVID-19 não são o resultado da inflamação. Contudo, a presença de sintomas do SOLDADO indica tipicamente um curso mais suave da doença, mas em casos severos, os resultados imunes do dysregulation na réplica viral maciça dentro dos órgãos múltiplos.

A elevação IL-8 fecal, acoplada com o mais baixo IL-10 nos pacientes COVID-19, e uns IL-23 mais altos em pacientes severamente doentes, demonstram uma resposta imune dentro do intestino a esta infecção viral. Contudo, o facto de que a carga viral no tamborete não reflecte a severidade da doença e da falta da participação de outros cytokines e do calprotectin mostra que este é limitado.

Isto é apoiado pela falta das mudanças na estrutura ou na diversidade do microbiome do intestino, exceto aquelas que poderiam ser seguidas ao uso dos antibióticos.

Finalmente, a presença de IgA RBD-específico no tamborete tem sido detectada pela primeira vez nos pacientes COVID-19. Contudo, permanece obscura se esta é uma resposta ou uma parte mucosa protectora localizada da resposta sistemática à infecção. Descobriram que a detecção fecal de IgA específico é difícil devido ao ruído de fundo alto, que demonstra a necessidade para que uns métodos mais sensíveis pegarem baixos titers.

O estudo conclui, “nossos dados sugerem que o intestino possa ser um órgão imunològica activo durante a infecção SARS-CoV-2, como evidenciado por IgA vírus-específico, mas há pouca evidência para a inflamação intestinal evidente, mesmo nos pacientes com diarreia ou outros sintomas do SOLDADO.”

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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