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Le médicament d'investigation peut ramener l'habillage de protéine et le déclin neurologique joints à ALS, FTD

Un médicament d'investigation qui vise un instigateur de la protéine TDP-43, un cachet réputé de sclérose latérale amyotrophique (ALS) et la démence frontotemporal (FTD), peut réduire l'habillage et le déclin neurologique de la protéine liés à ces troubles, propose une étude préclinique des chercheurs chez le médicament et la Mayo Clinic de Penn. Les résultats étaient publiés en médicament de translation de la Science.

Le travail montre, pour la première fois, comment les poly (la Grèce) (répétition de glycine-arginine) protéines toxiques produites par le gène C9orf72 muté stimulent le groupement de TDP-43 trouvé dans les ALS, également connus sous le nom de Lou Gehrig's Disease, et des patients de FTD. Dans un modèle de souris, les chercheurs montrent également cette demande de règlement avec du médicament de pipeline connu sous le nom d'oligonucléotide antisens (ASO) réduit les niveaux de poly (la Grèce), des blocs TDP-43, et du neurodegeneration avec lui.

Une origine génétique courante des ALS et du FTD est une extension de répétition dans le gène C9orf72, qui mène d'une certaine manière à la totalisation TDP-43 dans des neurones de dégénération, mais ce qui sont restés peu clairs jusqu'ici était comment ces deux ont été branchés. Nous avons constaté que TDP-43 totalise beaucoup plus rapidement si ces poly protéines (Grèce) toxiques sont autour, proposant un lien direct entre la mutation, poly (la Grèce), et TDP-43. »

James plus court, PhD, auteur de Co-Sénior, professeur des biochimies et de la biophysique, École de Médecine de Perelman à l'Université de Pennsylvanie

Les ALS sont la dégénérescence graduelle des neurones moteurs qui règlent les muscles, le discours, et la capacité des gens de respirer. FTD, la forme la plus courante de la démence dans les gens au-dessous de 60, a comme conséquence les dégâts au temporel et/ou aux lobes frontaux antérieurs du cerveau ; pendant qu'il progresse, il devient de plus en plus difficile que les gens de fonctionner et s'inquiéter même de se.

« Ceci qui trouve présente un objectif thérapeutique potentiel passionnant pour traiter ces maladies débilitantes en abaissant les poly niveaux (Grèce), » a ajouté Hana Odeh, PhD, un camarade post-doctoral dans le laboratoire plus court et le Co-premier auteur.

Après que les chercheurs dans le laboratoire plus court aient expliqué le rôle des poly protéines (Grèce) dans l'accumulation TDP-43 au taux de protéine, leurs collègues chez la Mayo Clinic à Jacksonville, Fla., ont étudié les interactions dans les deux cellules humaines et souris pour supporter la conclusion latérale de banc initial chez Penn. les auteurs de Co-sénior de la Mayo Clinic incluent Yongjie Zhang, PhD, un professeur adjoint de la neurologie, et Léonard Petrucelli, PhD, Ralph B. et Ruth K. Abrams professeur de la neurologie à l'université de la Mayo Clinic du médicament et de la Science.

Ils ont montré dans une série d'expériences complémentaires, y compris la souillure d'immunofluorescence et la microscopie d'immuno-électron, que poly (la Grèce) en seules cellules humaines peut séquestrer les protéines TDP-43, et induisent ce faisant, la formation des blocs denses de protéine. Ce même mécanisme a été alors expliqué dans un modèle de souris.

Il vaut de noter, les chercheurs ont dit, que le fardeau de TDP-43 et de poly corrélation (Grèce) avec le neurodegeneration dans des études antérieures dedans observées par patients : plus les taux de protéine sont élevés, plus le fonctionnement neurologique est mauvais, fournissant davantage de preuve que les deux protéines conspirent.

Ensuite, l'équipe a livré un médicament d'ASO connu sous le nom de c9ASO, qui est vérifié dans les tests cliniques, dans les cerveaux de vieilles souris de trois mois exprimant la répétition-extension d'ALS/FTD-causing et constaté qu'il avait diminué les niveaux des deux poly (la Grèce) et les ensembles TDP-43. c9ASO a été montré pour couper les extensions de répétition dans le gène C9orf72 et pour réduire poly (la Grèce), mais c'est la première fois qu'on lui a montré pour réduire TDP-43 groupant en masse compacte.

Pour évaluer la capacité neuroprotective du médicament, les chercheurs ont examiné la quantité de neurones et de lumière de neurofilament de plasma (NFL), un biomarqueur connu de neurodegeneration dans les patients, chez les souris traitées. Le médicament a évité la réduction de neurones corticaux et a diminué des niveaux du plasma NFL, ils a trouvé, proposant le médicament aidé à s'entretenir neuroprotection. « Si cela s'étend aux patients, le niveau de NFL de plasma fournit une voie de suivre combien efficace votre thérapeutique est, » Odeh a dit.

Les chercheurs planification pour étudier plus en détail comment TDP-43 et poly (la Grèce) et d'autres protéines toxiques assimilées liées au C9orf72 muté agissent l'un sur l'autre, et la conduite étudie davantage avec des médicaments d'ASO pour comprendre mieux leur rôle en arrêtant le groupement de TDP-43.

« Cette étude collaborative passionnante prépare le terrain pour le travail d'équipe prolongé dans cet espace, que je vois en tant qu'étant d'intérêt grand à la communauté d'ALS et de FTD, » Shorter a dit.

Source:
Journal reference:

Cook, C.N., et al. (2020) C9orf72 poly(GR) aggregation induces TDP-43 proteinopathy. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abb3774.