Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

La droga d'investigazione può ridurre l'accumulazione della proteina ed il declino neurologico collegati a ALS, FTD

Una droga d'investigazione che mira ad un istigatore della proteina TDP-43, ad un marchio di garanzia ben noto della sclerosi laterale amiotrofica (ALS) ed alla demenza frontotemporal (FTD), può diminuire l'accumulazione ed il declino neurologico della proteina connessi con questi disordini, suggerisce uno studio preclinico dai ricercatori alla medicina di Penn ed alla clinica di Mayo. I risultati sono stati pubblicati nella medicina di traduzione di scienza.

Il lavoro mostra, per la prima volta, come le poli (il GR) (ripetizione dell'glicina-arginina) proteine tossiche prodotte dal gene mutato C9orf72 stimolano l'agglutinamento di TDP-43 trovato nel ALS, anche conosciuto come Lou Gehrig's Disease ed i pazienti di FTD. In un modello del mouse, i ricercatori egualmente indicano che il trattamento con una droga della conduttura conosciuta come un oligonucleotide antisenso (ASO) ha diminuito i livelli di poli (il GR), i mucchi TDP-43 e il neurodegeneration con.

Una causa genetica comune di ALS e di FTD è un'espansione di ripetizione nel gene C9orf72, che piombo in qualche modo all'aggregazione TDP-43 in neuroni della degenerazione, ma che cosa sono rimanere poco chiari finora era come quei due sono stati connessi. Abbiamo trovato che TDP-43 cumula molto più rapido se queste poli proteine tossiche (GR) sono intorno, suggerendo un legame diretto fra la mutazione, poli (il GR) e TDP-43.„

James più breve, PhD, autore Co-Senior, il professor di biochimica e di biofisica, scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania

Il ALS è la degenerazione progressiva dei motoneuroni che gestiscono i muscoli, il discorso e la capacità della gente respirare. FTD, il modulo più comune di demenza nella gente sotto 60, provoca il danneggiamento dei lobi temporali e/o frontali anteriori del cervello; mentre progredisce, diventa sempre più difficile affinchè la gente funzioni e perfino da preoccuparsi per se stesso.

“Questo che trova presenta un obiettivo terapeutico potenziale emozionante per trattare queste malattie debilitanti abbassando i poli livelli (GR),„ Hana aggiunta Odeh, PhD, un collega post-dottorato nel più breve laboratorio e co-primo autore.

Dopo che i ricercatori nel più breve laboratorio hanno dimostrato il ruolo di poli proteine (GR) nella capitalizzazione TDP-43 al livello della proteina, i loro colleghi alla clinica di Mayo a Jacksonville, Fla., hanno studiato le interazioni in entrambi i cellule umane e mouse per supportare l'individuazione laterale del banco iniziale a Penn. gli autori Co-senior dalla clinica di Mayo includono Yongjie Zhang, PhD, un assistente universitario della neuroscienza e Leonard Petrucelli, PhD, Ralph B. e Ruth K. Abrams professore della neuroscienza all'istituto universitario della clinica di Mayo di medicina e di scienza.

Hanno mostrato in una serie degli esperimenti complementari, compreso la macchiatura dell'immunofluorescenza e la microscopia dell'immuno-elettrone, che poli (il GR) in cellule umane da solo può sequestrare le proteine TDP-43 ed in tal modo inducono la formazione di mucchi densi della proteina. Questo stesso meccanismo poi è stato dimostrato in un modello del mouse.

Vale la pena di notare, i ricercatori hanno detto, che il carico sia di TDP-43 che di poli componente (GR) con il neurodegeneration negli studi passati dentro osservati pazienti: più sulla proteina livella, peggiore la funzione neurologica, fornente ulteriore prova che le due proteine stanno cospirando.

Dopo, il gruppo ha consegnato una droga di ASO conosciuta come c9ASO, che sta studiando nei test clinici, nei cervelli dei mouse di tre mesi che esprimono l'ripetizione-espansione di ALS/FTD-causing e sta trovando che aveva diminuito i livelli di entrambi i poli (il GR) e di cumuli TDP-43. c9ASO è stato indicato per spengere le espansioni di ripetizione nel gene C9orf72 e per diminuire poli (il GR), ma questo è la prima volta è stato indicato per diminuire TDP-43 che si agglutina.

Per valutare l'abilità neuroprotective della droga, i ricercatori hanno esaminato la quantità di neuroni e di indicatore luminoso di neurofilament del plasma (NFL), un biomarcatore conosciuto del neurodegeneration in pazienti, in mouse trattati. La droga ha impedito la riduzione dei neuroni corticali ed ha fatto diminuire i livelli di plasma NFL, essi ha trovato, suggerendo il neuroprotection confer aiutato droga. “Se quello estendere ai pazienti, il livello del NFL del plasma fornisce un modo tenere la carreggiata quanto efficace il vostro terapeutico è,„ Odeh ha detto.

I ricercatori pianificazione studiare più dettagliatamente come TDP-43 e poli (il GR) ed altre simili proteine tossiche connesse con il C9orf72 mutato interagiscono ed il comportamento più ulteriormente studia con le droghe di ASO per capire meglio il loro ruolo nella fermata dell'agglutinamento di TDP-43.

“Questo studio di collaborazione emozionante colloca la fase per lavoro di squadra continuato in questo spazio, che vedo come essendo di grande interesse alla comunità di FTD e di ALS,„ Shorter ha detto.

Source:
Journal reference:

Cook, C.N., et al. (2020) C9orf72 poly(GR) aggregation induces TDP-43 proteinopathy. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abb3774.