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A droga de investigação pode reduzir o acúmulo da proteína e a diminuição neurológica ligados a ALS, FTD

Uma droga de investigação que vise um instigador da proteína TDP-43, uma indicação conhecida da esclerose de lateral amyotrophic (ALS) e a demência frontotemporal (FTD), possa reduzir o acúmulo e a diminuição neurológica da proteína associados com estas desordens, sugere um estudo pré-clínico dos pesquisadores na medicina de Penn e na clínica de Mayo. Os resultados foram publicados na medicina Translational da ciência.

O trabalho mostra, pela primeira vez, como (GR) (repetição da glicina-arginina) as proteínas polis tóxicas produzidas pelo gene C9orf72 transformado estimulam a aglutinação de TDP-43 encontrado no ALS, igualmente conhecido como Lou Gehrig's Disease, e pacientes de FTD. Em um modelo do rato, os pesquisadores igualmente mostram que o tratamento com uma droga do encanamento conhecida como um oligonucleotide antisentido (ASO) reduziu os níveis de poli (GR), os grupos TDP-43, e o neurodegeneration junto com ele.

Uma causa genética comum do ALS e do FTD é uma expansão da repetição no gene C9orf72, que conduz de algum modo à agregação TDP-43 nos neurônios da degeneração, mas o que permaneceram obscuros até aqui era como aqueles dois foram conectados. Nós encontramos que TDP-43 agrega muito mais ràpida se estas proteínas (GR) polis tóxicas estão ao redor, sugerindo uma hiperligação directa entre a mutação, poli (GR), e TDP-43.”

James mais curto, PhD, autor Co-Superior, professor da bioquímica e da biofísica, Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia

O ALS é a degeneração progressiva dos neurônios de motor que controlam os músculos, o discurso, e a capacidade do pessoa respirar. FTD, o formulário o mais comum da demência nos povos sob 60, conduz a dano aos lóbulos frontais temporais e/ou anteriores do cérebro; enquanto progride, torna-se cada vez mais difícil para povos funcionar e importar-se mesmo com oneself.

“Isto que encontra apresenta um alvo terapêutico potencial emocionante para tratar estas doenças debilitantes abaixando os níveis (GR) polis,” Hana adicionada Odeh, PhD, um companheiro cargo-doutoral no laboratório mais curto e co-primeiro autor.

Depois que os pesquisadores no laboratório mais curto demonstraram o papel das proteínas (GR) polis na acumulação TDP-43 a nível da proteína, seus colegas na clínica de Mayo em Jacksonville, Fla., estudaram as interacções em ambas as pilhas humanas e ratos para apoiar encontrar lateral do banco inicial em Penn. os autores Co-superiores da clínica de Mayo incluem Yongjie Zhang, PhD, um professor adjunto da neurociência, e Leonard Petrucelli, PhD, Ralph B. e Ruth K. Abrams professor da neurociência na faculdade da clínica de Mayo da medicina e da ciência.

Mostraram em uma série de experiências complementares, incluindo a mancha da imunofluorescência e a microscopia do immuno-elétron, que poli (GR) em pilhas humanas apenas pode confiscar as proteínas TDP-43, e induzem em fazê-lo a formação de grupos densos da proteína. Este mesmo mecanismo foi demonstrado então em um modelo do rato.

Vale a anotação, os pesquisadores disseram, que a carga de TDP-43 e da correlação (GR) poli com o neurodegeneration em estudos passados dentro observados pacientes: mais altamente a proteína nivela, mais ruim a função neurológica, fornecendo uma evidência mais adicional que as duas proteínas estão conspirando.

Em seguida, a equipe entregou uma droga de ASO conhecida como c9ASO, que está sendo investigado nos ensaios clínicos, nos cérebros dos ratos velhos de três-mês que expressam a repetição-expansão de ALS/FTD-causing e encontrado que tinha diminuído os níveis de ambo o poli (GR) e dos agregados TDP-43. c9ASO foi mostrado para desligar as expansões da repetição no gene C9orf72 e para reduzir poli (GR), mas este é a primeira vez que se mostrou para reduzir TDP-43 que se aglutina.

Para avaliar a capacidade neuroprotective da droga, os pesquisadores examinaram a quantidade de neurônios e de luz do neurofilament do plasma (NFL), um biomarker conhecido do neurodegeneration nos pacientes, em ratos tratados. A droga impediu a redução dos neurônios corticais e diminuiu níveis do plasma NFL, eles encontrou, sugerindo o neuroprotection confer ajudado droga. “Se isso estende aos pacientes, o nível do NFL do plasma fornece uma maneira de seguir como eficaz seu terapêutico é,” Odeh disse.

Os pesquisadores planeiam estudar com maiores detalhes como TDP-43 e poli (GR) e outras proteínas tóxicas similares associadas com o C9orf72 transformado interagem, e a conduta estuda mais com drogas de ASO para compreender melhor seu papel em parar a aglutinação de TDP-43.

“Este estudo colaborador emocionante ajusta a fase para trabalhos de equipa continuados neste espaço, que eu ver como sendo do grande interesse à comunidade do ALS e do FTD,” Curto disse.

Source:
Journal reference:

Cook, C.N., et al. (2020) C9orf72 poly(GR) aggregation induces TDP-43 proteinopathy. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abb3774.