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La droga de investigación puede reducir la acumulación de la proteína y la disminución neurológica conectadas a ALS, FTD

Una droga de investigación que apunta un instigador de la proteína TDP-43, un sello bien conocido de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y la demencia frontotemporal (FTD), puede reducir la acumulación y la disminución neurológica de la proteína asociadas a estos desordenes, sugiere un estudio preclínico de investigadores en el remedio de Penn y la clínica de Mayo. Los resultados fueron publicados en remedio de translación de la ciencia.

El trabajo muestra, por primera vez, cómo (GR) (repetición de la glicocola-arginina) las proteínas polivinílicas tóxicas producidas por el gen transformado C9orf72 estimulan agrupar de TDP-43 encontrado en el ALS, también conocido como Lou Gehrig's Disease, y a pacientes de FTD. En un modelo del ratón, los investigadores también muestran que el tratamiento con una droga de la tubería conocida como oligonucleótido antisentido (ASO) redujo los niveles de polivinílico (GR), los grupos TDP-43, y el neurodegeneration junto con él.

Una causa genética común del ALS y de FTD es una extensión de la repetición en el gen C9orf72, que lleva de alguna manera a la agregación TDP-43 en las neuronas de la degeneración, pero qué seguían siendo no entendibles hasta ahora era cómo esos dos fueron conectados. Encontramos que TDP-43 agrega mucho más rápidamente si estas proteínas polivinílicas tóxicas (GR) están alrededor, sugiriendo un enlace directo entre la mutación, polivinílico (GR), y TDP-43.”

James más corto, doctorado, autor Co-Mayor, profesor de la bioquímica y de la biofísica, Facultad de Medicina de Perelman en la Universidad de Pensilvania

El ALS es la degeneración progresiva de las neuronas de motor que controlan los músculos, el discurso, y la capacidad de la gente de respirar. FTD, la forma más común de la demencia en gente bajo 60, da lugar a daño a los lóbulos frontales temporales y/o anteriores del cerebro; mientras que progresa, llega a ser cada vez más difícil que la gente funcionar e incluso cuide para sí mismo.

“Esto que encuentra presenta un objetivo terapéutico potencial emocionante para tratar estas enfermedades debilitantes bajando los niveles polivinílicos (GR),” Hana adicional Odeh, doctorado, persona postdoctoral en el laboratorio más corto y co-primer autor.

Después de que los investigadores en el laboratorio más corto demostraran el papel de las proteínas polivinílicas (GR) en la acumulación TDP-43 en el nivel de la proteína, sus colegas en la clínica de Mayo en Jacksonville, Fla., estudiaron las acciones recíprocas en ambas células humanas y ratones para soportar encontrar lateral del banco de trabajo inicial en Penn. los autores Co-mayores de la clínica de Mayo incluyen a Yongjie Zhang, doctorado, profesor adjunto de la neurología, y Leonard Petrucelli, doctorado, Rafael B. y Ruth K. Abrams profesor de la neurología en la universidad de la clínica de Mayo del remedio y de la ciencia.

Mostraron en una serie de experimentos complementarios, incluyendo la coloración de la inmunofluorescencia y la microscopia del inmuno-electrón, que polivinílico (GR) en células humanas solamente puede secuestrar las proteínas TDP-43, y de este modo inducen la formación de grupos densos de la proteína. Este mismo mecanismo entonces fue demostrado en un modelo del ratón.

Vale el observar, los investigadores dijeron, que la carga de TDP-43 y del correlativo polivinílico (GR) con el neurodegeneration en hacia adentro últimos estudios observados los pacientes: cuanto más arriba la proteína nivela, cuanto peor es la función neurológica, proporcionando otras pruebas que están conspirando las dos proteínas.

Después, las personas entregaron una droga de ASO conocida como c9ASO, que se está investigando en juicios clínicas, en los cerebros de los ratones de tres meses que expresan la repetición-extensión de ALS/FTD-causing y se está encontrando que había disminuido los niveles de ambos polivinílicos (GR) y de los agregados TDP-43. c9ASO se ha mostrado para apagar las extensiones de la repetición en el gen C9orf72 y para reducir polivinílico (GR), pero éste es la primera vez que se ha mostrado para reducir TDP-43 que agrupaba.

Para fijar la capacidad neuroprotective de la droga, los investigadores examinaron la cantidad de neuronas y de la luz del neurofilament del plasma (NFL), un biomarker sabido del neurodegeneration en pacientes, en ratones tratados. La droga previno la reducción de neuronas corticales y disminuyó niveles del plasma NFL, ellos encontró, sugiriendo la droga ayudada a consultar neuroprotection. “Si eso extiende a los pacientes, el nivel del NFL del plasma ofrece una manera de rastrear cómo es efectivo es su terapéutico,” a Odeh dijo.

Los investigadores proyectan estudiar más detalladamente cómo TDP-43 y polivinílico (GR) y otras proteínas tóxicas similares asociadas al C9orf72 transformado obran recíprocamente, y la conducta estudia más lejos con las drogas de ASO para entender mejor su papel en la detención de agrupar de TDP-43.

“Este estudio colaborativo emocionante fija el escenario para el trabajo en equipo continuado en este espacio, que veo como estando de gran interés a la comunidad del ALS y de FTD,” Shorter dijo.

Source:
Journal reference:

Cook, C.N., et al. (2020) C9orf72 poly(GR) aggregation induces TDP-43 proteinopathy. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abb3774.