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les réactions du Sexe-différentiel COVID-19 sont assistées par l'acide kynurenic

Il y a des différences liées au sexe apparentes dans les phénotypes COVID-19. Ainsi, les mâles ont un plus gros risque de COVID-19 sévère, avec une chance plus élevée de 70% et de 90% d'hospitalisation et de mort pendant leur séjour d'hôpital, respectivement. L'inflammation est également élevée dans modérément les patients COVID-19 hospitalisés par malade, et les mâles remarquent l'inflammation différemment des femelles.

Maintenant, une étude neuve par une équipe de recherche d'Université de Yale, les Etats-Unis, l'université d'Édith Cowan, l'Australie, et l'université de Strathclyde, de l'Ecosse, et de publié sur le medRxiv* de serveur de prétirage prouve en septembre 2020 que l'acide kynurenic est le facteur fondamental ce qui est responsable de ces différences.

À tous les âges, on le sait que les femelles ont une immunité à cellule T plus robuste que des mâles. Pendant que l'âge avance, les mâles montrent de plus faibles réactions à cellule T et également de plus mauvais résultats. Ceci signifie que les résultats du sexe-différentiel COVID-19 sont liés aux différences dans la réaction immunitaire.

Le métabolisme joue un rôle central dans le fuselage fonctionnant, y compris des réactions immunitaires. Le déclencheur spécifique de métabolites a augmenté la glycolyse et la synthèse des acides gras dans les cellules immunitaires, si les neutrophiles et les macrophages comme innée ou adaptatif comme les cellules de T.

D'autre part, la stimulation de l'immunité peut faire changer les voies métaboliques dans des cellules, entraînant les niveaux modifiés des métabolites essentielles variées, et de ce fait changeant le cours de la maladie. Non seulement ainsi, quand les niveaux des métabolites variées changent, la cellule hôte concurrence également le virus pour les métabolites procurables.

Étude : L
Étude : L'acide Kynurenic est à la base des réactions immunitaires selon le sexe à COVID-19. Crédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock

Corrélation de métabolites avec COVID-19

Les chercheurs ont prélevé la première fois des échantillons de sang de 39 patients COVID-19 à 3-7 jours après hospitalisation, s'ils n'avaient pas été sur les corticostéroïdes à fortes doses ou le tocilizumab de modulateur d'IL-6 et n'avaient pas été immédiatement admis à l'unité de soins intensifs (ICU). Après réglage à l'âge, le sexe, et l'indice de masse corporelle (BMI), et d'autres comparaisons avec les échantillons témoins prélevés des membres du personnel soignant non infectés, ils ont trouvé 75 métabolites cette corrélation montrée avec COVID-19. De manière significative, ils ont trouvé 17 et 10 métabolites pour être franchement et ont négativement marqué avec la maladie.

Corrélation immunisée selon le sexe de Réaction-Métabolite

Les chercheurs ont continué pour rechercher une corrélation entre les 75 métabolites franchement recensées des patients et les contrôles et les bornes immunisées, y compris des cytokines et des chémokines, des cellules de B et de T, des cellules de NK, des monocytes, et des macrophages ainsi que des cellules dendritiques dans le sang périphérique dans la même chose. Il y avait 36 corrélations dans les patients. Mais quand les corrélations ont été classifiées par le sexe, ils ont constaté que plus de métabolites et de bornes immunisées ont été indépendamment associées, indiquant une tige entre les deux fonctionnements physiologiques.

Acide Kynurenic

Les chercheurs ont également constaté que l'acide kynurenic (KA), un ligand endogène du récepteur arylique d'hydrocarbure (AhR) et un régulateur de la réaction immunitaire, ont été franchement liés aux bornes immunisées, particulièrement dans les mâles, et négativement joints avec le nombre de cellules de T, des cellules de T du naïve CD8, et CD4 et les cellules de T effectrices de la mémoire CD8, dans les mâles.

Dans les femelles, la seule corrélation positive était avec IL12p40, CCL3, CXCL9, et thyristor.

KA et immunité de Sexe-Différentiel

Les chercheurs ont également trouvé ce KA, produit par la voie de métabolisme de tryptophane, par l'intermédiaire du kynurenine (k). KA : Le rapport de K dans COVID-19 s'est analysé pour comprendre le niveau de la production de KA. On l'a constaté que dans les mâles, un rapport élevé a été joint à l'IL-6 élevé, le CCL1, le CCL21, le TNFα, et d'autres inflammatoire et cellules immunitaires et cytokines, y compris les cellules de T effectrices terminalement différenciées de la mémoire CD8 (Temra). Cependant, à de tels niveaux élevés, le compte de monocytes, les cellules de T de naïve, et les cellules CD4 d'IL6-expressing, entre d'autres bornes, étaient inférieurs.

De façon générale, KA élevé : Le rapport de K a montré une activation à cellule T plus élevée dans les femelles mais des numéros à cellule T inférieurs dans les patients COVID-19 mâles. Tandis que KA était doux associé à l'âge dans les femelles, le rapport n'était pas. KA et KA : Le rapport de K a été assorti à l'âge dans les mâles avec COVID-19. Dans les contrôles, KA a été vers le bas assorti à l'âge en mâles, et KA : K baissé avec l'âge dans les deux sexes.

Beaucoup d'autres métabolites qui se sont produites dans cette voie ont été également marquées avec les bornes immunisées, y compris l'acide d'indole-3-lactic, qui a été lié à des cellules CD4 plus élevées d'IL4-expressing dans les mâles mais inversement lié à plusieurs cytokines et facteurs de croissance dans les femelles.

Expression différentielle de KA trouvée dans les personnes en bonne santé

Les chercheurs ont également essayé de découvrir si l'expression différentielle de KA avec la réaction immunitaire était aussi bien trouvée dans les personnes en bonne santé, utilisant des caractéristiques de tissu-détail sur l'expression du gène du projet d'expression (GTEx) de Génotype-Tissu. Ils ont constaté que l'expression du gène de KYAT est franchement marquée avec des niveaux de cytokine dans les mâles, en particulier en certains tissus comme le cerveau et le côlon, qui sont des objectifs de COVID-19.

Même dans ce sous-ensemble, les niveaux accrus de cytokine ont été marqués avec une expression du gène plus élevée de KYAT dans des mâles plus âgés au-dessus de 60 ans. Allant plus profonds, ils ont constaté que l'activation d'AhR le plus fortement a été marquée avec l'expression KYAT3 dans le cerveau et le tissu musculaire mâles, augmentant avec l'âge de avancement, et également dans le côlon.

Ils ont mis une opération en avant, regardant seulement le gène cible de CYP1B1 AhR qui est employé pour suivre l'activation d'AhR dans le cerveau. Ceci a montré un de plus haut niveau encore de l'expression KYAT3. D'ailleurs, l'expression de ce gène est assortie à l'âge dans les deux mâles et femelles, comme attendu du déclin dans KA : Rapports de K au groupe témoin dans cette étude.

Ainsi, ils concluent, « des mâles plus âgés sont seulement sensibles aux augmentations des niveaux de KA, réagissant d'une façon disproportionnée avec les plus grands niveaux des cytokines inflammatoires, susceptibles en tant qu'élément d'une activation plus grande d'AhR. »

Tige selon le sexe de KA-COVID-19-Severity

Le niveau de KA s'est alors analysé en ce qui concerne la gravité de la maladie. L'étude prouve que les niveaux de KA sont comparables dans les patients détériorés et stabilisés, si mâle ou femelle. KA : Le rapport de K est plus élevé dans les mâles qui ont détérioré mais pas dans les femelles, si stable ou empirant.

Le seul des métabolites qui ont été liées à la gravité de la maladie était un glutamate, qui était beaucoup plus élevé dans les patients stabilisés comparés à ceux qui ont montré la détérioration. KA est un antagoniste du récepteur de glutamate, et aux hauts niveaux, il pourrait supprimer la sécrétion de glutamate. Les cellules de T CD4 et les cellules de T CD8 étaient inversement et franchement proportionnelles aux niveaux de glutamate, respectivement, dans les patients COVID-19 de progrès. Les niveaux de glutamate étaient plus élevés dans les patients stabilisés comparés à des patients plus malades.

Des bornes immunisées comme l'eotaxin et l'IL6 négativement et franchement sont marquées avec des niveaux de glutamate, respectivement, dans des patientes plus malades. Dans les mâles avec une maladie de détérioration, il est négativement marqué avec des cellules de T CD4 et avec IL-5. En d'autres termes, un rapport élevé de KA : K et un niveau bas de glutamate indique un pronostic faible dans les mâles avec COVID-19.

Implications

Les découvertes que COVID-19 sévère est lié à KA et à KA : Le rapport de K, et aux réactions immunitaires séparé dans les sexes, réfléchit des études plus tôt. Ceci prouve que le métabolisme de kynurenine est lié aux différences dans la réaction immunitaire entre les sexes. Des mâles plus âgés sont très sensibles aux changements de l'expression des gènes de KYAT, et à KA nivellent ainsi, qui sont naturellement liés à des niveaux plus élevés de cytokine de tissu. Les tissus où ces différences sont évidentes sont ceux qui sont affectés dans COVID-19.

KA est un ligand pour AhR, l'activant. AhR activé est un régulateur principal des réactions immunitaires et de l'inflammation. Les changements de la voie d'AhR négocient la réaction immunitaire différentielle dans les mâles, d'autant plus que cette voie est empêchée par la testostérone, qui se baisse dans des mâles plus âgés. Ceci parfaitement relations étroites dedans avec la plus grande vulnérabilité des mâles plus âgés en bonne santé à l'activation d'AhR par les composés endogènes. Le diabète de type 2 et l'obésité sont connus pour augmenter le risque pour COVID-19, ainsi que pour augmenter l'activité de ligand d'AhR. Quand ces facteurs sont deux présent, il y a un risque beaucoup plus gros d'une tempête de cytokine en raison de COVID-19 dans des mâles plus âgés.

Naturellement, KA et KA : Le rapport de K peut être un mécanisme fondamental dans beaucoup d'autres syndromes inflammatoires. Cependant, AhR reste un objectif potentiel prometteur pour la demande de règlement COVID-19.

Cette activation de sexe-différentiel d'AhR est rapportée pour la première fois chez l'homme. D'ailleurs, le glutamate était la seule métabolite avérée pour être associé à la gravité de la maladie. Ces aspects nécessitent davantage d'étude comprendre leur rôle dans des résultats de réaction immunitaire et de patient de COVID-19-related, particulièrement les différences entre les mâles et des femelles. Une telle recherche peut aider à changer le cours de la maladie en modifiant les niveaux de ces métabolites.

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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