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le risposte di Sesso-differenziale COVID-19 sono mediate da acido kynurenic

Ci sono differenze in relazione con il sesso evidenti nei fenotipi COVID-19. Quindi, i maschi hanno un elevato rischio di COVID-19 severo, con le più alte probabilità di 90% e di 70% dell'ospedalizzazione e della morte durante la loro degenza in ospedale, rispettivamente. L'infiammazione egualmente è elevata moderatamente in pazienti ospedalizzati malato COVID-19 ed i maschi avvertono diversamente l'infiammazione dalle femmine.

Ora, un nuovo studio da un gruppo di ricerca dall'Yale University, U.S.A., Edith Cowan University, l'Australia e l'università di Strathclyde, Scozia e pubblicato sul medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel settembre 2020 indica che l'acido kynurenic è il fattore di fondo quale è responsabile di queste differenze.

A tutte le età, è conosciuto che le femmine hanno immunità a cellula T più robusta che i maschi. Mentre l'età avanza, i maschi mostrano le risposte a cellula T più deboli e corrispondentemente i risultati peggiori. Ciò significa che i risultati di sesso-differenziale COVID-19 sono collegati alle differenze nella risposta immunitaria.

Il metabolismo svolge un ruolo centrale nell'organismo che funziona, compreso le risposte immunitarie. Il grilletto specifico dei metaboliti ha aumentato la glicolisi e la sintesi dell'acido grasso all'interno delle celle immuni, se neutrofili e macrofagi del tipo di innata o adattabile come le celle di T.

D'altra parte, lo stimolo di immunità può indurre le vie metaboliche all'interno delle celle a cambiare, causando i livelli alterati di vari metaboliti cruciali e così cambiando il corso della malattia. Non solo così, quando i livelli di vari metaboliti cambiano, la cellula ospite egualmente compete al virus per i metaboliti disponibili.

Studio: L
Studio: L'acido Kynurenic è alla base delle risposte immunitarie sesso-specifiche a COVID-19. Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock

Componente dei metaboliti con COVID-19

I ricercatori in primo luogo hanno prelevato i campioni di sangue da 39 pazienti COVID-19 ai 3-7 giorni dopo l'ospedalizzazione, se non fossero stati sui corticosteroidi della alto-dose o sul tocilizumab del modulatore IL-6 ed immediatamente non fossero stati ammessi all'unità di cure intensive (ICU). Dopo avere registrato per ottenere l'età, sesso e indice di massa corporea (BMI) ed altri confronti con i campioni di controllo prelevati dai lavoratori non infetti di sanità, hanno trovato 75 metaboliti quella correlazione indicata con COVID-19. Significativamente, hanno trovato 17 e 10 metaboliti per essere positivamente e negativamente hanno correlato con la malattia.

Correlazione immune Sesso-Specifica del Risposta-Metabolita

I ricercatori hanno continuato a cercare una correlazione fra i 75 metaboliti positivamente identificati dai pazienti e dai comandi e dagli indicatori immuni, compreso sia le citochine che i chemokines, le celle di T e di B, le celle di NK, i monociti e le celle dentritiche come pure del macrofago nel sangue periferico negli stessi. C'erano 36 correlazioni nei pazienti. Ma quando le correlazioni sono state classificate dal sesso, hanno trovato che più metaboliti ed indicatori immuni sono stati associati indipendente, indicanti un collegamento fra le due funzioni fisiologiche.

Acido Kynurenic

I ricercatori egualmente hanno trovato che l'acido kynurenic (KA), un legante endogeno del ricevitore arilico dell'idrocarburo (AhR) e un regolatore della risposta immunitaria, sono stati collegati positivamente agli indicatori immuni, particolarmente in maschi e negativamente sono stati collegati con il numero delle celle di T, celle di T del naïve CD8 e sia CD4 che celle di T di memoria dell'effettore CD8, in maschi.

In femmine, la sola correlazione positiva era con IL12p40, CCL3, CXCL9 e l'SCR.

KA ed immunità di Sesso-Differenziale

I ricercatori egualmente hanno trovato quel KA, generato dalla via del metabolismo del triptofano, via il kynurenine (k). Il KA: Il rapporto del K in COVID-19 è stato analizzato per capire il livello di produzione del KA. È stato trovato che in maschi, un alto rapporto è stato collegato ad alto IL-6, CCL1, CCL21, TNFα ed altre celle e citochine infiammatorie ed immuni, compreso le celle di T alla fine differenziate di memoria dell'effettore CD8 (Temra). Tuttavia, a tali livelli elevati, il conteggio dei monociti, le celle di T del naïve e le celle di IL6-expressing CD4, tra altri indicatori, erano bassi.

In generale, un alto KA: Il rapporto del K ha mostrato il più alta attivazione a cellula T in femmine ma i numeri a cellula T più bassi in pazienti maschii COVID-19. Mentre il KA è stato associato leggermente con l'età in femmine, il rapporto non era. Sia KA che il KA: Il rapporto del K è andato su con l'età in maschi con COVID-19. Nei comandi, il KA è andato giù con l'età in maschi e KA: K in diminuzione con l'età in entrambi i sessi.

Molti altri metaboliti che si sono presentati in questa via egualmente sono stati correlati con gli indicatori immuni, compreso l'acido di indole-3-lactic, che è stato collegato alle più alte celle di IL4-expressing CD4 in maschi ma inversamente è stato collegato a parecchie citochine ed ai fattori di crescita in femmine.

Espressione differenziale del KA trovata in gente in buona salute

I ricercatori egualmente hanno tentato di scoprire se l'espressione differenziale del KA con la risposta immunitaria fosse trovata in gente in buona salute pure, facendo uso dei dati tessuto-specifici su espressione genica dal progetto di espressione (GTEx) del Genotipo-Tessuto. Hanno trovato che l'espressione genica di KYAT è correlata positivamente con i livelli di citochina in maschi, specialmente in alcuni tessuti come il cervello ed il colon, che sono obiettivi di COVID-19.

Anche in questo sottoinsieme, i livelli aumentati di citochina sono stati correlati con più alta espressione genica di KYAT in maschi più anziani superiore a 60 anni. Andando più profondi, hanno trovato che l'attivazione di AhR è stata correlata il più forte con l'espressione KYAT3 nel tessuto maschio del muscolo e del cervello, aumentando con l'età d'avanzamento ed anche nel colon.

Sono andato un punto avanti, esaminando soltanto il gene dell'obiettivo di CYP1B1 AhR che è usato per tenere la carreggiata l'attivazione di AhR nel cervello. Ciò ha mostrato un di più alto livello ancora dell'espressione KYAT3. Inoltre, l'espressione di questo gene va su con l'età in entrambi i maschi e femmine, come previsto dal declino nel KA: Rapporti del K nel gruppo di controllo in questo studio.

Quindi, concludono, “maschi più anziani sono unicamente sensibili agli aumenti nei livelli del KA, reagenti sproporzionatamente con i livelli aumentati di citochine infiammatorie, probabili come componente di più vasta attivazione di AhR.„

Collegamento Sesso-Specifico di KA-COVID-19-Severity

Il livello del KA poi è stato analizzato riguardo alla severità della malattia. Lo studio indica che i livelli del KA sono comparabili sia in pazienti deteriorati che stabilizzati, se maschio o femmina. Il KA: Il rapporto del K è più alto in maschi che si sono deteriorati ma non in femmine, se stabile o peggiorando.

Quello solo dei metaboliti che sono stati collegati alla severità di malattia era glutammato, che era molto più alto in pazienti stabilizzati confrontati a coloro che ha mostrato il peggioramento. Il KA è un antagonista del ricevitore del glutammato ed agli alti livelli, potrebbe sopprimere la secrezione del glutammato. Le celle di T CD4 e le celle di T CD8 erano inversamente e positivamente proporzionali ai livelli del glutammato, rispettivamente, in pazienti di progressione COVID-19. I livelli elevati del glutammato erano in pazienti stabilizzati confrontati ai pazienti più malati.

Gli indicatori immuni come eotaxin e IL6 sono correlati negativamente e positivamente con i livelli del glutammato, rispettivamente, in pazienti femminili più malati. In maschi con una malattia di peggioramento, è correlato negativamente con le celle di T CD4 e con IL-5. Cioè un alto rapporto del KA: Il K e un basso livello del glutammato indica una prognosi difficile in maschi con COVID-19.

Implicazioni

I risultati che COVID-19 severo è collegato al KA ed al KA: Il rapporto del K ed alle risposte immunitarie esclusivamente nei sessi, riflette gli studi più iniziali. Ciò indica che il metabolismo di kynurenine è collegato con le differenze nella risposta immunitaria fra i sessi. I maschi più anziani sono molto sensibili ai cambiamenti nell'espressione dei geni di KYAT e così al KA livella, che sono collegati naturalmente con i livelli elevati di citochina del tessuto. I tessuti in cui queste differenze sono ovvie sono quelli che sono influenzati in COVID-19.

Il KA è un legante per AhR, attivante lo. AhR attivato è un regolatore matrice delle risposte immunitarie e dell'infiammazione. I cambiamenti nella via di AhR mediano la risposta immunitaria differenziale in maschi, particolarmente poiché questa via è inibita dal testoterone, che diminuisce in maschi più anziani. Ciò perfettamente legami dentro con la vulnerabilità aumentata dei maschi più anziani in buona salute all'attivazione di AhR dai composti endogeni. Sia il diabete di tipo 2 che l'obesità sono conosciuti per aumentare il rischio per COVID-19 come pure per aumentare l'attività del legante di AhR. Quando questi fattori sono entrambi presente, c'è un elevato rischio molto di una tempesta di citochina come conseguenza di COVID-19 in maschi più anziani.

Naturalmente, KA ed il KA: Il rapporto del K può essere un meccanismo di fondo in molte altre sindromi infiammatorie. Tuttavia, AhR rimane un obiettivo potenziale di promessa per il trattamento COVID-19.

Questa attivazione di sesso-differenziale di AhR è riferita per la prima volta in esseri umani. Inoltre, il glutammato era il solo metabolita trovato per essere associato con la severità di malattia. Questi aspetti hanno bisogno di ulteriore studio di capire il loro ruolo nella risposta immunitaria di COVID-19-related e nei risultati pazienti, particolarmente le differenze fra i maschi e le femmine. Tale ricerca può contribuire a cambiare il corso della malattia alterando i livelli di questi metaboliti.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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