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as respostas do Sexo-diferencial COVID-19 são negociadas pelo ácido kynurenic

Há umas diferenças sexo-relacionadas aparentes nos fenótipos COVID-19. Assim, os homens têm um risco mais alto de COVID-19 severo, com probabilidades mais altas de 70% e de 90% da hospitalização e da morte durante sua estada do hospital, respectivamente. A inflamação é igualmente elevado moderada nos pacientes COVID-19 hospitalizados doente, e os homens experimentam a inflamação diferentemente das fêmeas.

Agora, um estudo novo por uma equipa de investigação da Universidade de Yale, os EUA, a universidade de Edith Cowan, Austrália, e a universidade de Strathclyde, Escócia, e publicado no medRxiv* do server da pré-impressão mostram em setembro de 2020 que o ácido kynurenic é o factor subjacente qual é responsável para estas diferenças.

Em todas as idades, sabe-se que as fêmeas têm uma imunidade de célula T mais robusta do que homens. Enquanto a idade avança, os homens mostram umas respostas de célula T mais fracas e correspondentemente uns resultados mais ruins. Isto significa que os resultados do sexo-diferencial COVID-19 estão ligados às diferenças na resposta imune.

O metabolismo joga um papel fundamental no funcionamento do corpo, incluindo respostas imunes. O disparador específico dos metabolitos aumentou a glicólise e a síntese do ácido gordo dentro das pilhas imunes, se inato-como neutrófilo e macrófagos ou adaptável como as pilhas de T.

Por outro lado, a estimulação da imunidade pode fazer com que os caminhos metabólicos dentro das pilhas mudem, causando níveis alterados de vários metabolitos cruciais, e assim mudando o curso da doença. Não somente assim, quando os níveis de vários metabolitos mudam, a pilha de anfitrião igualmente compete com o vírus para metabolitos disponíveis.

Estudo: O ácido Kynurenic é a base de respostas imunes sexo-específicas a COVID-19. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock
Estudo: O ácido Kynurenic é a base de respostas imunes sexo-específicas a COVID-19. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock

Correlação dos metabolitos com COVID-19

Os pesquisadores tomaram primeiramente amostras de sangue de 39 pacientes COVID-19 em 3-7 dias após a hospitalização, desde que não tinham estado em corticosteroide da alto-dose ou no tocilizumab do modulador IL-6 e não tinham sido admitidos imediatamente à unidade de cuidados intensivos (ICU). Após o ajuste para a idade, o sexo, e o índice de massa corporal (BMI), e as outras comparações com as amostras de controle tomadas dos trabalhadores uninfected dos cuidados médicos, encontraram 75 metabolitos essa correlação mostrada com COVID-19. Significativamente, encontraram 17 e 10 metabolitos para ser positivamente e correlacionaram-nos negativamente com a doença.

Correlação imune Sexo-Específica do Resposta-Metabolito

Os pesquisadores foram sobre procurar uma correlação entre os 75 metabolitos positivamente identificados dos pacientes e dos controles e dos marcadores imunes, incluindo cytokines e chemokines, pilhas de B e de T, pilhas de NK, monocytes, e as pilhas do macrófago assim como as dendrítico no sangue periférico no mesmos. Havia 36 correlações nos pacientes. Mas quando as correlações foram classificadas pelo sexo, encontraram que mais metabolitos e marcadores imunes estiveram associados independente, indicando uma relação entre as duas funções fisiológicos.

Ácido Kynurenic

Os pesquisadores igualmente encontraram que o ácido kynurenic (KA), uma ligante endógena do receptor arílico do hidrocarboneto (AhR) e um regulador da resposta imune, estiveram ligados positivamente aos marcadores imunes, especialmente nos homens, e ligados negativamente com o número de pilhas de T, pilhas de T do naïve CD8, e CD4 e pilhas de T da memória do effector CD8, nos homens.

Nas fêmeas, a única correlação positiva era com IL12p40, CCL3, CXCL9, e SCR.

KA e imunidade do Sexo-Diferencial

Os pesquisadores igualmente encontraram esse KA, gerado pelo caminho do metabolismo do triptofano, através do kynurenine (K). O KA: A relação de K em COVID-19 foi analisada para compreender o nível de produção do KA. Encontrou-se que nos homens, uma relação alta estêve ligada a IL-6 alto, CCL1, CCL21, TNFα, e outros pilhas e cytokines inflamatórios e imunes, incluindo pilhas de T terminal diferenciadas da memória do effector CD8 (Temra). Contudo, a tais níveis elevados, a contagem dos monocytes, as pilhas de T do naïve, e as pilhas de IL6-expressing CD4, entre outros marcadores, eram baixas.

Total, um KA alto: A relação de K mostrou uma activação de célula T mais alta nas fêmeas mas uns mais baixos números de célula T nos pacientes COVID-19 masculinos. Quando o KA foi associado suavemente com a idade nas fêmeas, a relação não era. KA e o KA: A relação de K foi acima com idade nos homens com COVID-19. Nos controles, o KA foi para baixo com idade nos homens, e no KA: K diminuído com idade em ambos os sexos.

Muitos outros metabolitos que ocorreram neste caminho foram correlacionados igualmente com os marcadores imunes, incluindo o ácido de indole-3-lactic, que foi ligado a umas pilhas mais altas de IL4-expressing CD4 nos homens mas ligado inversa a diversos cytokines e a uns factores de crescimento nas fêmeas.

Expressão diferencial do KA encontrada em povos saudáveis

Os pesquisadores igualmente tentaram encontrar se a expressão diferencial do KA com a resposta imune foi encontrada em povos saudáveis também, usando dados tecido-específicos na expressão genética do projecto da expressão (GTEx) do Genótipo-Tecido. Encontraram que a expressão genética do KYAT está correlacionada positivamente com os níveis do cytokine nos homens, particularmente em alguns tecidos como o cérebro e os dois pontos, que são alvos de COVID-19.

Mesmo neste subconjunto, os níveis aumentados do cytokine foram correlacionados com a expressão genética mais alta do KYAT em uns homens mais velhos acima de 60 anos de idade. Indo mais profundos, encontraram que a activação de AhR estêve correlacionada o mais fortemente com a expressão KYAT3 no tecido masculino do cérebro e do músculo, aumentando com idade de avanço, e igualmente nos dois pontos.

Foram uma etapa adiante, olhando somente o gene do alvo de CYP1B1 AhR que é usado para seguir a activação de AhR no cérebro. Isto mostrou um de mais alto nível imóvel da expressão KYAT3. Além disso, a expressão deste gene vai acima com idade em ambos os homens e fêmeas, como esperado da diminuição no KA: Relações de K no grupo de controle neste estudo.

Assim, concluem, “uns homens mais velhos são excepcionalmente sensíveis aos aumentos nos níveis do KA, reagindo desproporcionalmente com os níveis aumentados de cytokines inflamatórios, prováveis como parte de uma activação mais larga de AhR.”

Relação Sexo-Específica de KA-COVID-19-Severity

O nível do KA foi analisado então no que diz respeito à severidade da doença. O estudo mostra que os níveis do KA são comparáveis em pacientes deteriorados e estabilizados, se homem ou fêmea. O KA: A relação de K é mais alta nos homens que se deterioraram mas não nas fêmeas, se estável ou agravando-se.

Único dos metabolitos que foram ligados à severidade da doença era o glutamato, que era muito mais alto nos pacientes estabilizados comparados àqueles que mostraram o agravamento. O KA é um antagonista do receptor do glutamato, e em níveis elevados, poderia suprimir a secreção do glutamato. As pilhas de T CD4 e as pilhas de T CD8 eram inversa e positivamente proporcionais aos níveis do glutamato, respectivamente, nos pacientes COVID-19 de progresso. Os níveis do glutamato eram mais altos nos pacientes estabilizados comparados a uns pacientes mais doentes.

Os marcadores imunes como o eotaxin e o IL6 são correlacionados negativamente e positivamente com os níveis do glutamato, respectivamente, em uns pacientes fêmeas mais doentes. Nos homens com uma doença de agravamento, é correlacionado negativamente com as pilhas de T CD4 e com o IL-5. Ou seja uma relação alta do KA: K e um baixo nível do glutamato indicam um prognóstico deficiente nos homens com o COVID-19.

Implicações

Os resultados que COVID-19 severo está ligado ao KA e ao KA: A relação de K, e às respostas imunes separada nos sexos, reflecte uns estudos mais adiantados. Isto mostra que o metabolismo do kynurenine está relacionado às diferenças na resposta imune entre os sexos. Uns homens mais velhos são muito sensíveis às mudanças na expressão dos genes do KYAT, e assim ao KA nivelam, que são relacionados naturalmente a uns níveis mais altos do cytokine do tecido. Os tecidos onde estas diferenças são óbvias são aqueles que são afectadas em COVID-19.

O KA é uma ligante para AhR, ativando o. AhR ativado é um regulador mestre de respostas imunes e de inflamação. As mudanças no caminho de AhR negociam a resposta imune diferencial nos homens, especialmente desde que este caminho é inibido pela testosterona, que diminui em uns homens mais velhos. Isto perfeitamente laços dentro com a vulnerabilidade aumentada de homens mais velhos saudáveis à activação de AhR por compostos endógenos. Tipo - 2 diabetes e obesidade são conhecidos para aumentar o risco para COVID-19, assim como para aumentar a actividade da ligante de AhR. Quando estes factores são ambos presente, há um risco muito mais alto de uma tempestade do cytokine em conseqüência de COVID-19 em uns homens mais velhos.

Naturalmente, KA e o KA: A relação de K pode ser um mecanismo subjacente em muitas outras síndromes inflamatórios. Contudo, AhR permanece um alvo potencial prometedor para o tratamento COVID-19.

Esta activação do sexo-diferencial de AhR é relatada pela primeira vez nos seres humanos. Além disso, o glutamato era o único metabolito encontrado para ser associado com a severidade da doença. Estes aspectos precisam um estudo mais adicional de compreender seu papel na resposta imune de COVID-19-related e em resultados pacientes, especialmente as diferenças entre homens e fêmeas. Tal pesquisa pode ajudar a mudar o curso da doença alterando os níveis destes metabolitos.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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