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las reacciones del Sexo-diferencial COVID-19 son mediadas por el ácido quinurénico

Hay diferencias sexo-relacionadas evidentes en los fenotipos COVID-19. Así, los varones tienen un riesgo más alto de COVID-19 severo, con probabilidades más altas del 70% y del 90% de la hospitalización y de la muerte durante su retén del hospital, respectivamente. La inflamación también se eleva en moderado los pacientes hospitalizados enfermo COVID-19, y los varones experimentan la inflamación diferentemente de hembras.

Ahora, un nuevo estudio de un equipo de investigación de la Universidad de Yale, los E.E.U.U., la universidad de Edith Cowan, Australia, y la universidad de Strathclyde, Escocia, y publicado en el medRxiv* del servidor de la prueba preliminar muestra en septiembre de 2020 que el ácido quinurénico es el factor subyacente cuál es responsable de estas diferencias.

En todas las edades, se sabe que las hembras tienen inmunidad más robusta del linfocito T que varones. Mientras que la edad avance, los varones muestran reacciones más débiles del linfocito T y correspondientemente resultados peores. Esto significa que los resultados del sexo-diferencial COVID-19 están conectados a las diferencias en la inmunorespuesta.

El metabolismo desempeña un papel fundamental en la carrocería que funciona, incluyendo inmunorespuestas. El gatillo específico de los metabilitos aumentó glicolisis y síntesis del ácido graso dentro de las células inmunes, si natural-como neutrófilos y macrófagos o adaptante como las células de T.

Por otra parte, el estímulo de la inmunidad puede hacer los caminos metabólicos dentro de las células cambiar, causando los niveles alterados de diversos metabilitos cruciales, y así cambiando el curso de la enfermedad. No sólo así pues, cuando los niveles de diversos metabilitos cambian, la célula huesped también compite con el virus para los metabilitos disponibles.

Estudio: El ácido quinurénico es la base de inmunorespuestas propias de cada sexo a COVID-19. Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock
Estudio: El ácido quinurénico es la base de inmunorespuestas propias de cada sexo a COVID-19. Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock

Correlativo de los metabilitos con COVID-19

Los investigadores primero recogieron muestras de la sangre a partir de 39 pacientes COVID-19 en 3-7 días después de la hospitalización, con tal que no hubieran estado en los corticosteroides de la alto-dosis o el tocilizumab del modulador IL-6 y no hubieran sido admitidos inmediatamente a la Unidad de Cuidados Intensivos (ICU). Después de ajustar según edad, sexo, y índice de masa corporal (BMI), y otras comparaciones con las muestras de mando recogidas de trabajadores no infectados de la atención sanitaria, encontraron 75 metabilitos esa correlación mostrada con COVID-19. Importante, encontraron 17 y 10 metabilitos para estar positivo y correlacionaron negativo con la enfermedad.

Correlación inmune propia de cada sexo del Reacción-Metabilito

Los investigadores continuaron buscar una correlación entre los 75 metabilitos positivo determinados de los pacientes y de los mandos y de los marcadores inmunes, incluyendo cytokines y chemokines, células de B y de T, células de NK, monocitos, y células del macrófago así como dendríticas en sangre periférica en lo mismo. Había 36 correlaciones en los pacientes. Pero cuando las correlaciones fueron clasificadas por el sexo, encontraron que más metabilitos y marcadores inmunes fueron asociados independientemente, indicando un eslabón entre las dos funciones fisiológicas.

Ácido quinurénico

Los investigadores también encontraron que el ácido quinurénico (KA), un ligand endógeno del receptor aril del hidrocarburo (AhR) y un regulador de la inmunorespuesta, fueron conectados positivo a los marcadores inmunes, especialmente en varones, y conectados negativo al número de células de T, las células de T del naïve CD8, y CD4 y las células de T de la memoria del determinante CD8, en varones.

En hembras, la única correlación positiva estaba con IL12p40, CCL3, CXCL9, y el SCR.

KA e inmunidad del Sexo-Diferencial

Los investigadores también encontraron ese KA, generado por el camino del metabolismo del triptófano, vía el kynurenine (k). KA: La índice de K en COVID-19 era analizada para entender el nivel de producción de KA. Fue encontrado que en varones, una alta índice fue conectada a alto IL-6, CCL1, CCL21, TNFα, y otras células y cytokines inflamatorios e inmunes, incluyendo las células de T terminal distinguidas de la memoria del determinante CD8 (Temra). Sin embargo, en tales niveles elevados, la cuenta de monocitos, las células de T del naïve, y las células de IL6-expressing CD4, entre otros marcadores, eran inferiores.

Total, alto KA: La índice de K mostró una activación más alta del linfocito T en hembras pero números más inferiores del linfocito T en los pacientes masculinos COVID-19. Mientras que KA fue asociado suavemente a edad en hembras, la índice no era. KA y KA: La índice de K subió con edad en varones con COVID-19. En los mandos, KA fue hacia abajo con edad en varones, y KA: K disminuida con edad en ambos sexos.

Muchos otros metabilitos que ocurrieron en este camino también fueron correlacionados con los marcadores inmunes, incluyendo el ácido de indole-3-lactic, que fue conectado a células más altas de IL4-expressing CD4 en varones pero conectado inverso a varios cytokines y a factores de incremento en hembras.

Expresión diferenciada de KA encontrada en gente sana

Los investigadores también tentativa descubrir si la expresión diferenciada de KA con la inmunorespuesta fue encontrada en gente sana también, usando datos tejido-específicos sobre la expresión génica del proyecto de la expresión (GTEx) del Genotipo-Tejido. Encontraron que la expresión génica del KYAT está correlacionada positivo con los niveles del cytokine en varones, determinado en algunos tejidos como el cerebro y el colon, que son objetivos de COVID-19.

Incluso en este subconjunto, los niveles crecientes del cytokine fueron correlacionados con una expresión génica más alta del KYAT en más viejos varones encima de 60 años de edad. Yendo más profundos, encontraron que la activación de AhR fue correlacionada lo más fuertemente posible con la expresión KYAT3 en el tejido masculino del cerebro y del músculo, aumentando con edad de avance, y también en el colon.

Fueron un paso delante, observando solamente el gen del objetivo de CYP1B1 AhR que se utiliza para rastrear la activación de AhR en el cerebro. Esto mostró un de alto nivel inmóvil de la expresión KYAT3. Por otra parte, la expresión de este gen sube con edad en ambos varones y hembras, como se esperaba de la disminución en KA: Índices de K en el grupo de mando en este estudio.

Así, concluyen, “más viejos varones son únicamente sensibles a los aumentos en los niveles de KA, reaccionando desproporcionado con los niveles crecientes de cytokines inflamatorios, probables como parte de una activación más amplia de AhR.”

Eslabón propio de cada sexo de KA-COVID-19-Severity

El nivel de KA entonces era analizado en cuanto a la severidad de la enfermedad. El estudio muestra que los niveles de KA son comparables en pacientes deteriorados y estabilizados, si varón o hembra. KA: La índice de K es más alta en los varones que deterioraron pero no en hembras, es estable o empeorando.

El único de los metabilitos que fueron conectados a la severidad de la enfermedad era el glutamato, que era mucho más alto en los pacientes estabilizados comparados a los que mostraron el empeoramiento. KA es un antagonista del receptor del glutamato, y en los niveles, podría suprimir la secreción del glutamato. Las células de T CD4 y las células de T CD8 eran inverso y positivo proporcionales a los niveles del glutamato, respectivamente, en los pacientes de progreso COVID-19. Los niveles del glutamato eran más altos en los pacientes estabilizados comparados a pacientes más enfermos.

Los marcadores inmunes como eotaxin e IL6 se correlacionan negativo y positivo con los niveles del glutamato, respectivamente, en pacientes femeninos más enfermos. En varones con una enfermedad de empeoramiento, se correlaciona negativo con las células de T CD4 y con IL-5. Es decir una alta índice de KA: K y un nivel inferior del glutamato indica un pronóstico pobre en varones con COVID-19.

Implicaciones

Las conclusión que COVID-19 severo está conectado a KA y a KA: La índice de K, y a las inmunorespuestas por separado en los sexos, refleja estudios anteriores. Esto muestra que el metabolismo del kynurenine está relacionado con las diferencias en inmunorespuesta entre los sexos. Más viejos varones son muy sensibles a los cambios en la expresión de los genes del KYAT, y a KA nivelan así, que se relacionan naturalmente con niveles más altos del cytokine del tejido. Los tejidos donde están obvias estas diferencias son los que se afectan en COVID-19.

KA es un ligand para AhR, activándolo. AhR activado es un regulador principal de inmunorespuestas y de la inflamación. Los cambios en el camino de AhR median inmunorespuesta diferenciada en varones, especialmente puesto que este camino es inhibido por la testosterona, que disminuye en más viejos varones. Esto perfectamente amarres hacia adentro con la vulnerabilidad creciente de más viejos varones sanos a la activación de AhR por las composiciones endógenas. Tipo - 2 diabetes y obesidad se conocen para aumentar el riesgo para COVID-19, así como para aumentar actividad del ligand de AhR. Cuando estos factores son ambos presente, hay un riesgo mucho más alto de una tormenta del cytokine como resultado de COVID-19 en más viejos varones.

Por supuesto, KA y KA: La índice de K puede ser un mecanismo subyacente en muchos otros síndromes inflamatorios. Sin embargo, AhR sigue siendo objetivos potenciales prometedores para el tratamiento COVID-19.

Esta activación del sexo-diferencial de AhR se denuncia por primera vez en seres humanos. Por otra parte, el glutamato era el único metabilito encontrado para ser asociado a severidad de la enfermedad. Estos aspectos necesitan estudio adicional entender su papel en inmunorespuesta de COVID-19-related y resultados pacientes, especialmente las diferencias entre los varones y a las hembras. Tal investigación puede ayudar a cambiar el curso de la enfermedad alterando los niveles de estos metabilitos.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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