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Les scientifiques résolvent le mystère de décennies de la molécule principale ce des mitochondries d'essences

Les chercheurs de médicament de Penn ont résolu un mystère de décennies autour d'une molécule principale remplissant de combustible la centrale des cellules qui pourraient être exploitées pour trouver des moyens neufs de traiter les maladies, des troubles neurodegenerative au cancer.

Enregistrant dans aujourd'hui publié d'étude neuve en nature, les chercheurs du service de la physiologie à l'École de Médecine de Perelman à l'Université de Pennsylvanie et d'autres institutions ont constaté que le gène SLC25A51 dicte le transport du dinucléotide de l'adénine nicotinamide (NAD+), un coenzyme principal dans le métabolisme cellulaire, aux mitochondries, où de l'énergie des éléments nutritifs est convertie en énergie chimique pour la cellule. Un à basse altitude de NAD+ est un cachet du vieillissement et a été associé aux maladies comprenant la dystrophie musculaire et l'insuffisance cardiaque.

Nous avons longtemps su que NAD+ joue un rôle critique dans les mitochondries, mais la question de la façon dont elle y arrive avait été laissée sans réponse. Cette découverte ouvrent un domaine de recherche neuf entier où nous pouvons réellement manipuler--sélecteur épuisez ou ajoutez--NAD+ à un niveau sous-cellulaire, maintenant que nous savons il a transporté. »

Joseph A. Baur, PhD, auteur de Cco-Sénior d'étude, professeur agrégé de la physiologie, et membre de l'institut pour le diabète, l'obésité, et le métabolisme, médicament de Penn

ANG Cambronne, PhD, un professeur adjoint de Xiaolu dans le service des biosciences moléculaires à l'Université du Texas chez Austin, servi d'auteur de Co-sénior.

La conclusion ferme un inconnu de longue date autour de la façon dont NAD+ réussit à pénétrer son la modification mitochondriale.

Plusieurs hypothèses avaient diffusé, y compris l'idée que les mitochondries mammifères étaient incapables du transport de NAD+, au lieu de cela se fondant entièrement sur la synthèse de NAD+ dans l'organelle, mais en 2018, le laboratoire de Baur mis qu'idée de poser quand il rapporté dans une étude d'eLife qu'un tambour de chalut était en fait responsable.

De là, l'équipe a commencé sa recherche de l'identité génétique du tambour de chalut mitochondrial mammifère de NAD+, autoguidant dedans sur plusieurs gènes, y compris SLC25A51, qui ont été prévus pour être des tambours de chalut, mais pour ce qui le fonctionnement est demeuré inconnu.

Les membres de la famille de SLC25A codent les protéines mitochondrially-localisées qui transportent des matériaux en travers des membranes mitochondriales.

« Dans notre approche, nous nous sommes concentrés dedans sur les gènes qui ont été déterminés pour être essentiels pour la viabilité cellulaire. NAD+ est une molécule principale exigée pour mettre à jour la production d'énergie mitochondrial-assistée. Nous avons prévu que perte-de NAD+ mitochondrial le transport perturberait la phosphorylation oxydante et réduirait probablement la survie de cellules, » avons dit l'auteur important Timothy S. Luongo, PhD, un boursier post-doctoral dans le laboratoire de Baur.

Dans des expériences de laboratoire, les chercheurs ont isolé les mitochondries des cellules humaines et ont mesuré les niveaux de NAD+ après avoir assommé SLC25A51 ou overexpressing le. Utilisant NAD+ mitochondrially-visé « biocapteurs, » ils ont prouvé qu'un changement des niveaux des mitochondries NAD+ de contrôles de niveau d'expression du gène particulièrement.

« Nous avons observé que la perte de l'expression SLC25A51 a spectaculaire modifié la capacité des mitochondries d'absorber l'oxygène et de produire de l'ATP ainsi que de transporter NAD+ dans la modification. En outre, en collaboration avec le laboratoire de Cambronne, nous pouvions expliquer que l'expression de SLC25A51 en levure manquant de leurs tambours de chalut mitochondriaux endogènes de NAD+ a remis le transport mitochondrial de NAD+, » avons dit Luongo.

Des niveaux de NAD+ peuvent être visés dans demandes de règlement variées de la maladie ; cependant, elle a été plus d'une approche de fourre-tout, où les niveaux sont accrus ou réduits dans toutes les parties de la cellule, qui court le risque d'altération fortuite d'expression du gène ou d'autres types de métabolisme. Cette étude est le premier cas publié où les chercheurs ont recensé un objectif spécifique et réduit les niveaux seulement dans les mitochondries et aucune autres parties de la cellule.

Réglant les niveaux de NAD+ et les procédés métaboliques dans les mitochondries ont pu avoir ainsi des implications importantes pour l'étude et le développement des demandes de règlement neuves pour les maladies.

La commande du mécanisme de transport a pu potentiellement effectuer à des cellules la faveur une condition de la respiration pour effectuer l'énergie, au lieu de la glycolyse.

Les différents types de cancer, par exemple, se fondent fortement sur la glycolyse, produisant ainsi un environnement défavorable sans ce métabolisme pourraient être une stratégie. Ou, réciproquement, il pourrait être possible de refuser hautement à des cellules de cancer respiratoire NAD+ mitochondrial, ainsi ils sont forcés pour se fonder sur la glycolyse. Le coeur exige des quantités abondantes d'énergie mitochondrial-produite d'accepter soutenu le sang au tissu périphérique.

Un contributeur important à l'insuffisance cardiaque est dysfonctionnement mitochondrial, ainsi la désignation d'objectifs de la capacité des mitochondries de transporter NAD+ peut améliorer la fonction cardiaque du coeur de manqu. En ce qui concerne l'exercice, le changement de vitesse vers un métabolisme plus oxydant a pu amplifier la résistance.

Le travail a lieu en ses débuts, mais une trappe a été ouverte pour des investigations neuves portées sur NAD+ mitochondrial et ce gène. Ensuite, les chercheurs étudieront le fonctionnement physiologique du transport de NAD+ et comment ce mécanisme est réglé, ainsi que des voies de tourner le transport en marche et en arrêt en dehors de l'expression du gène réductrice ou croissante.

« Une approche pour modifier particulièrement le gisement mitochondrial de NAD+ est quelque chose que beaucoup de chercheurs avaient recherchée, ainsi j'attendrais que nous verrons ce gène visé dans une multitude de systèmes, » Baur ai dit. « Je pense que ceci va être réellement un outil de valeur pour nous aider mieux à comprendre le fonctionnement de NAD+ mitochondrial et de sa possibilité thérapeutique. »