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Gli scienziati risolvono il vecchio mistero di decadi della molecola chiave quel mitocondri dei combustibili

I ricercatori della medicina di Penn hanno risolto un vecchio mistero di decadi intorno ad una molecola chiave che rifornisce la centrale elettrica di combustibile delle celle che potrebbero essere sfruttate per trovare i nuovi modi trattare le malattie, dai disordini neurodegenerative al cancro.

Riferendo in un nuovo studio pubblicato oggi in natura, i ricercatori dal dipartimento della fisiologia nella scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania ed altre istituzioni hanno trovato che il gene SLC25A51 detta il trasporto di di nicotinamide adenindinucleotide (NAD+), un coenzima fondamentale nel metabolismo cellulare, ai mitocondri, in cui l'energia proveniente dalle sostanze nutrienti è convertita in energia chimica per la cella. Un a basso livello di NAD+ è un marchio di garanzia di invecchiamento ed è stato associato con le malattie compreso la distrofia muscolare e l'infarto.

Lungamente abbiamo saputo che NAD+ svolge un ruolo critico nei mitocondri, ma la domanda di come arriva era stata lasciata senza risposta. Questa scoperta apre un intero nuovo campo di ricerca dove possiamo realmente manipolare--selettivamente vuoti o aggiunga--NAD+ ad un livello sottocellulare, ora che sappiamo ha trasportato.„

Joseph A. Baur, PhD, studia l'autore Cco-Senior, il professore associato della fisiologia ed il membro dell'istituto per il diabete, l'obesità ed il metabolismo, medicina di Penn

ANG Cambronne, PhD, un assistente universitario di Xiaolu nel dipartimento delle scienze biologiche molecolari nell'università del Texas ad Austin, servito da autore co-senior.

L'individuazione riduce uno sconosciuto di lunga durata intorno a come NAD+ riesce a penetrare suo la matrice mitocondriale.

Parecchie ipotesi stavano circolando, compreso l'idea che i mitocondri mammiferi erano incapaci del trasporto di NAD+, invece contante interamente sulla sintesi di NAD+ all'interno dell'organello, ma nel 2018, il laboratorio di Baur messo che idea riposare quando ha riferito in uno studio del eLife che un trasportatore era in effetti responsabile.

Da là, il gruppo ha cominciato la sua ricerca dell'identità genetica del trasportatore mitocondriale mammifero di NAD+, puntante parecchi geni, compreso SLC25A51, che è stato preveduto per essere trasportatori, ma per cui la funzione è rimanere sconosciuta.

I membri della famiglia di SLC25A codificano le proteine mitochondrially-localizzate che portano i materiali attraverso le membrane mitocondriali.

“Nel nostro approccio, abbiamo messo a fuoco dentro sui geni che sono stati determinati per essere essenziali per attuabilità cellulare. NAD+ è una molecola fondamentale richiesta per il mantenimento della produzione di energia mitocondriale-mediata. Abbiamo predetto che perdita-di NAD+ mitocondriale il trasporto avrebbe interrotto la fosforilazione ossidativa e possibilmente avrebbe diminuito la sopravvivenza delle cellule,„ abbiamo detto l'autore principale Timothy S. Luongo, PhD, un collega postdottorale nel laboratorio di Baur.

Negli esperimenti del laboratorio, i ricercatori hanno isolato i mitocondri dalle cellule umane ed hanno misurato i livelli di NAD+ dopo avere tramortito SLC25A51 o avere overexpressing. Facendo uso di NAD+ mitochondrially-mirato a “biosensori,„ hanno indicato che un cambiamento nei livelli dei mitocondri NAD+ di comandi livellati di espressione genica specificamente.

“Abbiamo osservato che la perdita di espressione SLC25A51 ha alterato drammaticamente la capacità dei mitocondri di consumare l'ossigeno e generare il trifosfato di adenosina come pure trasportare NAD+ nella matrice. Inoltre, in collaborazione con il laboratorio di Cambronne, potevamo dimostrare che l'espressione di SLC25A51 in lievito che manca dei loro trasportatori mitocondriali endogeni di NAD+ ha riparato il trasporto mitocondriale di NAD+,„ abbiamo detto Luongo.

I livelli di NAD+ possono essere mirati a in vari trattamenti di malattia; tuttavia, è stata più di un approccio del ripostiglio, dove i livelli sono aumentati o diminuiti in tutte le parti della cella, che corre il rischio di alterazioni non intenzionali di espressione genica o di altri tipi di metabolismi. Questo studio è il primo caso pubblicato dove i ricercatori hanno identificato un obiettivo specifico ed hanno diminuito i livelli solamente nei mitocondri ed in nessun altre parti della cella.

Gestendo i livelli di NAD+ e così i trattamenti metabolici nei mitocondri hanno potuto avere implicazioni importanti per lo studio e lo sviluppo di nuovi trattamenti per le malattie.

L'attivazione del meccanismo di trasporto ha potuto potenzialmente rendere a celle il favore uno stato di respirazione per fare l'energia, invece di glicolisi.

Il cancro differente digita, per esempio, conta molto su glicolisi, così creante un ambiente sfavorevole senza quel metabolismo potrebbe essere una strategia. O, per contro, potrebbe essere possibile rifiutare a cellule tumorali altamente respiratorie NAD+ mitocondriale, in modo da sono costretti per contare su glicolisi. Il cuore richiede le quantità abbondanti di energia mitocondriale-prodotta di assicurare continuamente il sangue al tessuto periferico.

Un contributore importante ad infarto è disfunzione mitocondriale, in modo da mirare alla capacità dei mitocondri di trasportare NAD+ può migliorare la funzione cardiaca del cuore di venire a mancare. Riguardo all'esercizio, spostarsi verso un metabolismo più ossidativo ha potuto amplificare la resistenza.

Il lavoro ha luogo nei sui inizi, ma una porta è stata aperta per le nuove indagini concentrate su NAD+ mitocondriale e su questo gene. Dopo, i ricercatori studieranno la funzione fisiologica del trasporto di NAD+ e come questo meccanismo è regolamentato come pure i modi girare il trasporto in funzione e a riposo fuori di espressione genica di diminuzione o aumentante.

“Un approccio specificamente per alterare il raggruppamento mitocondriale di NAD+ è qualcosa che molti ricercatori stiano cercando, in modo da prevederei che vedessimo questo gene mirato a in un gran numero di sistemi,„ Baur ho detto. “Penso che questo stia andando essere uno strumento realmente apprezzato per aiutarci meglio a capire la funzione di NAD+ mitocondriale e del suo potenziale terapeutico.„