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Os cientistas resolvem o mistério velho das décadas da molécula chave esse as mitocôndria dos combustíveis

Os pesquisadores da medicina de Penn resolveram um mistério velho das décadas em torno de uma molécula chave que abastece o central eléctrica das pilhas que poderiam ser exploradas para encontrar maneiras novas de tratar doenças, das desordens neurodegenerative ao cancro.

Relatando em um estudo novo publicado hoje na natureza, os pesquisadores do departamento da fisiologia na Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia e outras instituições encontraram que o gene SLC25A51 dita o transporte do dinucleotide de adenina de nicotinamida (NAD+), uma coenzima fundamental no metabolismo celular, às mitocôndria, onde a energia dos nutrientes é convertida na energia química para a pilha. Um de baixo nível de NAD+ é uma indicação do envelhecimento e foi associado com as doenças que incluem a distrofia muscular e a parada cardíaca.

Nós temos sabido por muito tempo que NAD+ joga um papel crítico nas mitocôndria, mas a pergunta de como obtem lá tinha sido deixada não respondida. Esta descoberta abre uma área de pesquisa nova inteira onde nós podemos realmente manipular--selectivamente esgote ou adicione--NAD+ a nível subcelular, agora que nós sabemos transportou.”

Joseph A. Baur, PhD, estuda o autor Cco-Superior, o professor adjunto da fisiologia, e o membro do instituto para o diabetes, a obesidade, e o metabolismo, medicina de Penn

ANG Cambronne de Xiaolu, PhD, um professor adjunto no departamento de ciências biológicas moleculars na Universidade do Texas em Austin, servido como o autor co-superior.

Encontrar fecha para fora um desconhecido de longa data em torno de como NAD+ encontra sua maneira na matriz mitocondrial.

Diversas hipóteses tinham sido circular, incluindo a ideia que as mitocôndria mamíferas eram incapazes do transporte de NAD+, em lugar de confiando inteiramente na síntese de NAD+ dentro do organelle, mas em 2018, o laboratório de Baur posto que ideia descansar quando relatou em um estudo do eLife que um transportador era de facto responsável.

De lá, a equipe começou sua busca para a identidade genética do transportador mitocondrial mamífero de NAD+, dirigindo dentro em diversos genes, incluindo SLC25A51, que foram previstos para ser transportadores, mas para qual a função permaneceu desconhecida.

Os membros da família de SLC25A codificam as proteínas mitochondrially-localizadas que levam materiais através das membranas mitocondriais.

“Em nossa aproximação, nós focalizamos dentro nos genes que foram determinados ser essenciais para a viabilidade celular. NAD+ é uma molécula fundamental exigida mantendo a produção energética mitocondrial-negociada. Nós previmos que perda-de NAD+ mitocondrial o transporte interromperia a fosforilação oxidativo e reduziria possivelmente a sobrevivência da pilha,” dissemos o autor principal Timothy S. Luongo, PhD, um companheiro pos-doctoral no laboratório de Baur.

Em experiências do laboratório, os pesquisadores isolaram as mitocôndria das pilhas humanas e mediram os níveis de NAD+ após ter batido para fora SLC25A51 ou ter overexpressing o. Usar-se mitochondrially-visou NAD+ “biosensors,” eles mostrou que uma mudança nos níveis das mitocôndria NAD+ dos controles nivelados da expressão genética especificamente.

“Nós observamos que a perda da expressão SLC25A51 alterou dramàtica a capacidade das mitocôndria para consumir o oxigênio e gerar o ATP assim como transportar NAD+ na matriz. Também, em colaboração com o laboratório de Cambronne, nós podíamos demonstrar que a expressão de SLC25A51 no fermento que falta seus transportadores mitocondriais endógenos de NAD+ restaurou o transporte mitocondrial de NAD+,” dissemos Luongo.

Os níveis de NAD+ podem ser visados em vários tratamentos da doença; contudo, foi mais de uma aproximação do saco, onde os níveis fossem aumentados ou reduzidos em todas as partes da pilha, que corre o risco de alterações sem intenção da expressão genética ou dos outros tipos de metabolismo. Este estudo é o primeiro caso publicado onde os pesquisadores identificaram um alvo específico e reduziram os níveis unicamente nas mitocôndria e em nenhumas outras partes da pilha.

Controlando os níveis de NAD+ e assim os processos metabólicos nas mitocôndria podiam ter implicações principais para o estudo e a revelação de tratamentos novos para doenças.

Ativar o mecanismo de transporte podia potencial fazer a favor das pilhas um estado da respiração para fazer a energia, em vez da glicólise.

O cancro diferente dactilografa, por exemplo, confia pesadamente na glicólise, criando assim um ambiente desfavorável sem esse metabolismo poderia ser uma estratégia. Ou, inversamente, pôde ser possível negar a células cancerosas altamente respiratórias NAD+ mitocondrial, assim que é forçado para confiar na glicólise. O coração exige quantidades abundantes de energia mitocondrial-produzida fornecer continuamente o sangue ao tecido periférico.

Um contribuinte principal à parada cardíaca é deficiência orgânica mitocondrial, assim que visar a capacidade das mitocôndria transportar NAD+ pode melhorar a função cardíaca do coração de failing. No que diz respeito ao exercício, deslocar para um metabolismo mais oxidativo podia impulsionar a resistência.

O trabalho realiza-se em seu princípio, mas uma porta foi aberta para as investigações novas centradas em NAD+ mitocondrial e neste gene. Em seguida, os pesquisadores estudarão a função fisiológico do transporte de NAD+ e como este mecanismo é regulado, assim como maneiras girar o transporte e fora fora da expressão genética de diminuição ou crescente.

“Uma aproximação para alterar especificamente a associação mitocondrial de NAD+ é algo que muitos pesquisadores têm procurado, assim que eu esperaria que nós veremos este gene visado em uma multidão de sistemas,” Baur disse. “Eu penso que esta está indo ser uma ferramenta realmente valiosa para nos ajudar melhor a compreender a função de NAD+ mitocondrial e de seu potencial terapêutico.”