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Los científicos resuelven el viejo misterio de las décadas de la molécula dominante ese las mitocondrias de los combustibles

Los investigadores del remedio de Penn han resuelto un viejo misterio de las décadas alrededor de una molécula dominante que aprovisionaba de combustible la central eléctrica de las células que se podrían explotar para encontrar nuevas maneras de tratar enfermedades, de desordenes neurodegenerative al cáncer.

Denunciando en un nuevo estudio publicado hoy en naturaleza, los investigadores del departamento de la fisiología en la Facultad de Medicina de Perelman en la Universidad de Pensilvania y otras instituciones encontraron que el gen SLC25A51 dicta el transporte del dinucleótido de adenina de niconamida (NAD+), una coenzima fundamental en metabolismo celular, a las mitocondrias, donde la energía de los alimentos se convierte en la energía química para la célula. Un bajo de NAD+ es un sello del envejecimiento y se ha asociado a enfermedades incluyendo distrofia muscular y paro cardíaco.

Hemos sabido de largo que NAD+ desempeña un papel crítico en las mitocondrias, pero la cuestión de cómo consigue allí había sido dejada por contestar. Este descubrimiento abre un nuevo campo de investigación entero donde podemos manipular real--agote o agregue selectivamente--NAD+ en un nivel subcelular, ahora que sabemos ha transportado.”

José A. Baur, doctorado, estudia el autor Cco-Mayor, el profesor adjunto de la fisiología, y a la pieza del instituto para la diabetes, la obesidad, y el metabolismo, remedio de Penn

ANG Cambronne, doctorado, profesor adjunto de Xiaolu en el departamento de ciencia biológicas moleculares en la Universidad de Texas en Austin, servido como autor co-mayor.

El encontrar cierra fuera un prolongado desconocido alrededor de cómo NAD+ encuentra su manera en la matriz mitocondrial.

Varias hipótesis habían estado circulando, incluyendo la idea que las mitocondrias mamíferas eran incapaces de transporte de NAD+, en lugar confiando totalmente en la síntesis de NAD+ dentro del organelo, pero en 2018, el laboratorio de Baur puesto que idea de descansar cuando denunció en un estudio del eLife que un transportador era de hecho responsable.

De allí, las personas comenzaron su búsqueda para la identidad genética del transportador mitocondrial mamífero de NAD+, dirigiéndose hacia adentro en varios genes, incluyendo SLC25A51, que fueron predichos para ser transportadores, pero para cuál seguía siendo desconocida la función.

Los miembros de la familia de SLC25A codifican las proteínas mitochondrially-localizadas que llevan los materiales a través de las membranas mitocondriales.

“En nuestra aproximación, nos centramos hacia adentro en los genes que fueron determinados para ser esenciales para la viabilidad celular. NAD+ es una molécula fundamental requerida para mantener la producción energética mitocondrial-mediada. Predijimos que baja-de NAD+ mitocondrial el transporte rompería la fosforilación oxidativa y reduciría posiblemente supervivencia de la célula,” dijimos al autor importante Timothy S. Luongo, doctorado, becario postdoctoral en el laboratorio de Baur.

En experimentos del laboratorio, los investigadores aislaron las mitocondrias de las células humanas y midieron los niveles de NAD+ después de eliminar SLC25A51 o de overexpressing lo. Usando NAD+ mitochondrially-apuntado “biosensores,” mostraron que un cambio en los niveles de las mitocondrias NAD+ de los controles de nivel de la expresión génica específicamente.

“Observamos que la baja de la expresión SLC25A51 alteró dramáticamente la capacidad de las mitocondrias de consumir el oxígeno y de generar el ATP así como de transportar NAD+ en la matriz. También, en colaboración con el laboratorio de Cambronne, podíamos demostrar que la expresión de SLC25A51 en la levadura que faltaba sus transportadores mitocondriales endógenos de NAD+ restableció transporte mitocondrial de NAD+,” dijimos a Luongo.

Los niveles de NAD+ se pueden apuntar en diversos tratamientos de la enfermedad; sin embargo, ha sido más de una aproximación del atrapador, donde los niveles se aumentan o se reducen en todas las partes de la célula, que corre el riesgo de cambios involuntarios de la expresión génica o de otros tipos de metabolismo. Este estudio es el primer caso publicado donde los investigadores determinaron un objetivo específico y redujeron los niveles solamente en las mitocondrias y ningunas otras partes de la célula.

Controlando los niveles de NAD+ y así los procesos metabólicos en las mitocondrias podían tener implicaciones importantes para el estudio y el revelado de los nuevos tratamientos para las enfermedades.

Activar el mecanismo de transporte podía potencialmente hacer favor de las células un estado de la respiración para hacer energía, en vez de glicolisis.

Diverso cáncer pulsa, por ejemplo, confía pesado en la glicolisis, creando tan un ambiente desfavorable sin ese metabolismo podría ser una estrategia. O, inversamente, puede ser que sea posible negar a células cancerosas altamente respiratorias NAD+ mitocondrial, así que él se fuerza para confiar en glicolisis. El corazón requiere cantidades abundantes de energía mitocondrial-producida suministrar continuamente sangre al tejido periférico.

Un principal contribuyente al paro cardíaco es disfunción mitocondrial, así que el alcance de la capacidad de las mitocondrias de transportar NAD+ puede perfeccionar la función cardiaca del corazón de fall. En cuanto a ejercicio, el cambio hacia un metabolismo más oxidativo podía reforzar autonomía.

El trabajo es en sus comienzos, pero una puerta se ha abierto para las nuevas investigaciones centradas en NAD+ mitocondrial y este gen. Después, los investigadores estudiarán la función fisiológica del transporte de NAD+ y cómo se regula este mecanismo, así como maneras de girar el transporte por intervalos fuera de la expresión génica reductora o cada vez mayor.

“Una aproximación para alterar específicamente el centro común mitocondrial de NAD+ es algo que muchos investigadores han estado buscando, así que contaba con que viéramos este gen apuntado en una multitud de sistemas,” a Baur dije. “Pienso que ésta va a ser una herramienta realmente valiosa para ayudarnos mejor a entender la función de NAD+ mitocondrial y de su potencial terapéutico.”