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Los investigadores determinan los lípidos proinflammatory que preceden el inicio de la diabetes del tipo 1 en modelo del ratón, niños

La diabetes del tipo 1, o T1D, es una enfermedad autoinmune en la cual las células inmunes de la carrocería -; llevado por los macrófagos inflamatorios -; ataque y destruya las células beta del páncreas que producen la insulina.

Los investigadores han intentado de largo desenredar la transmisión de señales que provoca este ataque. Una de las formas menos-estudiadas de la transmisión de señales es lípidos inflamatorios.

En un estudio publicado en discernimiento de JCI, Sasanka Ramanadham, el Ph.D., y los colegas en la universidad de Alabama en Birmingham, en otras universidades en los Estados Unidos y en Grecia han determinado un perfil proinflammatory del lípido que precede el revelado de T1D en un modelo del ratón y en niños bajo edad 15 quién están en de alto riesgo para T1D.

Esto que encuentra puede determinar objetivos terapéuticos del lípido del candidato para prevenir T1D.

La fosfolipasa A2, o PLA2, enzimas puede liberar un ácido graso libre de glycerophospholipids. Cuando el ácido graso libre es ácido araquidónico, puede ser metabolizado por varias otras clases de la enzima para producir los lípidos bioactivos oxidados, incluyendo algunos eicosanoids inflamatorios potentes.

Una de las enzimas de la fosfolipasa A2 es una fosfolipasa A2 de la calcio-independiente, señalada iPLA2-beta. Su activación asciende resultados pobres en diabetes experimental y clínica.

Ramanadham y otros han mostrado que iPLA2-beta participa en muerte celular programada, o apoptosis, de células beta, modulando la polarización inflamatoria de macrófagos, y ascendiendo inmunorespuestas del linfocito T.

A la luz de estas observaciones. Utilizamos lipidomics para ganar discernimiento en el lipidome asociado al revelado de T1D en ratones diabéticos no-obesos de spontaneous-T1D-prone, o ratones del CABECEO, y en seres humanos en de alto riesgo para desarrollar T1D.”

Sasanka Ramanadham, profesor, departamento de la biología de la célula, de desarrollo e integrante, universidad de Alabama en Birmingham

Ramanadham es también científico mayor en el centro completo de la diabetes de UAB.

Los ratones femeninos del CABECEO muestran una progresión de T1D, y un inhibidor puede mostrar la importancia de iPLA2-beta en el revelado de T1D. El cerca de 80 a 90 por ciento de ratones del CABECEO llega a ser diabético por 25 a 30 semanas de la edad; pero si el inhibidor FKGK18 de iPLA2-beta se da a los ratones, comenzando en 10 días, sólo el 10 a 15 por ciento de los ratones del CABECEO desarrolla la diabetes. Pero si el inhibidor fue comenzado más adelante, en cuatro u ocho semanas, los investigadores vio eso el cerca de 60 o 80 por ciento, respectivamente, de la diabetes desarrollada los ratones.

Debido a este impacto temporal evidente de los lípidos de iPLA2-beta-derived en el revelado de T1D, los investigadores observaban los perfiles del lípido del macrófago (iniciador reconocido de las inmunorespuestas que llevan a T1D) de ratones del CABECEO y C57 de los ratones, una deformación del mando que no desarrolla la diabetes.

Los macrófagos peritoneales aislados de ratones del CABECEO mostraron un perfil proinflammatory profundo del lípido durante la fase prediabetic, así como niveles más altos de iPLA2-beta mRNA.

Los investigadores entonces mostraron esa inhibición temprana de iPLA2-beta por FKGK18, o la reducción genética de iPLA2-beta en una línea del ratón del CABECEO con solamente una copia del gen de iPLA2-beta, dio lugar a: 1) redujo la producción de lípidos proinflammatory selectos por los macrófagos, 2) promoción de un fenotipo antiinflamatorio del macrófago y 3) reducción en la incidencia de T1D.

Además, los investigadores mostraron que los cambios favorable-inflamatorios del lípido en macrófagos del CABECEO fueron reflejados en el plasma de sangre de los ratones del CABECEO durante la fase prediabetic y en el inicio de T1D.

Además, e importantemente, encontraron firmas favorable-inflamatorias similares del lípido en el plasma de sangre de los niños masculinos y femeninos entre 9 y 15 años de edad, que estaban en de alto riesgo para desarrollar T1D, según lo medido por los autoanticuerpos.

“Estas conclusión,” Ramanadham dijo, “sugiera que los lípidos de iPLA2-beta-derived contribuyan al inicio de T1D, y determinan los lípidos selectos que se podrían apuntar para la terapéutica y -; conjuntamente con autoanticuerpos -; servicio como biomarkers tempranos de pre-T1D.”