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Vaccins auto-amplifiants efficaces, simples, sûrs d'ARN

Car la pandémie COVID-19 continue, les vaccins d'acide nucléique sont parmi les nombreux coronavirus de syndrôme respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) candidats vacciniques à l'étude. Ces vaccins offrent plusieurs avantages comparés aux vaccins de peptide ou de protéine et aux vaccins sous tension-atténués ou inactivés de virus et aux vaccins viraux de vecteur.

Un exposé synoptique récent dans l'opinion actuelle de tourillon en virologie montre en septembre 2020 comment un rétablissement neuf des vaccins auto-amplifiants appelés d'ARN de vaccins d'ARN sont plus efficace que les vaccins conventionnels d'ARNm et pourraient retenir la clavette sur la production globale des vaccins COVID-19 efficaces rentables.

Étude : Un rétablissement neuf des vaccins basés sur l
Étude : Un rétablissement neuf des vaccins basés sur l'ARN auto-amplifiant d'alphavirus. Crédit d'image : nobeastsofierce/Shutterstock

Vaccins Basés sur ADN

Les vaccins basés sur ADN d'acide nucléique du premier plasmide ont montré leur efficacité en obtenant des anticorps et l'immunité cellulaire contre une gamme des antigènes. Ceux-ci ont été optimisés pour introduire des niveaux adéquats d'immunité par plusieurs techniques, y compris complexant l'acide nucléique avec des lipides ou les polymères, afin de diminuer la taille ainsi elle pourrait présenter la cellule par la membrane cellulaire. Induire étudie à fond dans la membrane par l'intermédiaire de l'électroperméabilisation, ou à l'aide d'un canon de gène pour insérer l'acide nucléique, étaient plus tard des méthodes matérielles.

Les vaccins d'ADN peuvent fonctionner seulement dans le noyau de cellules, qui présente quelques problèmes techniques. Sans compter que ceci, de tels vaccins ont rendu l'ADN présent au noyau, avec la possibilité de son étant inséré dans le génome, avec le futur potentiel oncogène. Les réactions immunitaires humaines ont généralement été plus faibles que dans les modèles animaux précliniques.

Vaccins conventionnels d'ARNm

Sans les vaccins approuvés d'ADN sur la scène jusqu'à présent, des vaccins d'ARNm ont été également vérifiés. Cette molécule peut s'exprimer en cytoplasme, facilitant la transfection, alors que son incapacité d'intégrer dans le génome le rend plus sûr. Cependant, les ribonucléases dans la peau et le sang le dégradent rapidement. Pour éviter ceci, il peut être complexé avec d'autres composés pour augmenter sa prise cellulaire. Des technologies synthétiques plus neuves ont permis pour produire l'ARNm stable et pour l'insérer dans la cellule plus efficacement in vivo.

Les vaccins Auto-Amplifiants d'ARN expriment plus d'antigène

Auto-amplifier l'ARN (saRNA) est un type plus neuf d'ARN vaccinique avec l'immunogénicité élevée. Dérivé des alphaviruses ou des flaviviruses, il contient l'enzyme virale de replicase qui lui permet de s'amplifier. En attendant, il exprime les gènes substitués plutôt que ceux qui codent les protéines de structure virales.

Une brève description du mécanisme de ce saRNA est comme suit : elle entre dans le cytoplasme de la cellule hôte, traduit le replicase, qui tire une copie négative complémentaire de l'ARNm. Cette longue boucle d'ARNm devient la matrice employée par le représentant pour synthétiser plus de saRNA. En même temps, le replicase grippe également à un promoteur subgenomic dans la boucle négative pour synthétiser l'ARNm subgenomic à une concentration dix fois plus grande que l'ARN génomique, codant l'antigène viral.

Puisque le saRNA est déjà plus immunogène que d'autres molécules d'ARN, la commande de plusieurs récepteurs comme un péage, par exemple, de cette expression élevée d'antigène viral entraîne in vivo des réactions immunitaires extrêmement robustes. Le saRNA emballé dans des nanoparticles de lipide exprime l'antigène beaucoup plus longtemps que l'ARNm.

La distribution directe du saRNA

L'étude actuelle ignore le potentiel d'empaqueter le saRNA dans des particules virales ou de le fournir par l'intermédiaire des plasmides, au lieu de cela visant la distribution directe d'un vecteur de saRNA. Ceci comporte l'ARN d'une positif-boucle qui contient des gènes codant le replicase et l'antigène viral. Le saRNA nu en outre appelé, ceci est la voie la plus facile de livrer l'ARN dans des cellules. Beaucoup de papiers en avance ont rapporté l'utilisation couronnée de succès du saRNA nu pour la vaccination des souris contre le virus de la grippe, les cellules tumorales, le virus de la rage, et le VIH. Bien qu'il y ait un premier délai, son immunogénicité peut être améliorée par électroperméabilisation ou en formant des composés entre le saRNA et les lipides/polymères nus, quant aux vaccins d'ADN.

Électroperméabilisation dans des vaccins de saRNA

L'électroperméabilisation (EP) améliore l'efficacité vaccinique en augmentant le rendement avec lequel le transgène est transféré à la cellule hôte. Le PE intradermique présente des moyens non envahissants de l'immunisation. L'utilisation du saRNA avec le PE produit probablement une réaction immunitaire chez les souris quand l'ARNm conventionnel ne fait pas, parce que la réplication de l'ARN est indispensable à la réaction immunitaire. La réaction immunitaire innée avec le saRNA fourni par le PE peut être inférieure qu'avec LNPs.

Les grands modèles animaux comme le porc ont montré que les vaccins de saRNA ont produit une plus longue période d'expression, plus d'au moins 12 jours. Puisque la peau de porc est très assimilée à la peau humaine, ce qui trouve est appropriée à la recherche humaine.

L'inhibiteur placentaire de RNAase peut également être ajouté au saRNA avant injection intradermique, afin d'améliorer l'efficacité de la vaccination, puisque la peau contient des fortes concentrations de RNAases pour se protéger contre des agents pathogènes.

Vaccins Basés sur LNP

Les nanoparticles de lipide (LNPs) sont la base sur laquelle plusieurs vaccins ont été fabriqués. De telles formulations ont été raffinées pour être plus stables et moins immunogènes, même tout en obtenant des hauts niveaux d'humoral et d'immunité cellulaire contre l'antigène spécifique. Il y a eu plusieurs types de saRNAs LNP-montés, certains dont peut être séparé enregistré et mélangé au saRNA avant gestion. L'ARN sur ces particules, bien qu'exposé, est préservé de RNAases dans les ces LNPs.

Certains, comme le système basé sur nanoemulsion cationique, produisent des réactions immunitaires robustes, assimilées à un vaccin atténué sous tension, mais sans risque de réversion. Certains chercheurs proposent que l'injection intramusculaire du vaccin cause l'antigène d'être exprimé en cellules musculaires, après quoi elle est transférée aux cellules de antigène-présentation, qui pourraient indiquer qu'elle a eu un mécanisme de croix-amorçage pour des cellules de T CD8.

Les chercheurs sont d'autres vaccins de saRNA de raffinage utilisant les types variés de LNPs ou comprenant le sucre-lipide conjugue dans le LNPs pour engager les récepteurs de mannose sur les cellules productrices d'antigène.

Beaucoup de travail continue pour augmenter la stabilité du vaccin et pour optimiser les réactions immunitaires pour obtenir les anticorps grand de neutralisation en comportant les protéines bactériennes de auto-montage ou d'autres lipides.

Conjugués de saRNA avec PEI

Une autre avenue de recherche est le tassement des ARNm dans de petites particules utilisant les polymères cationiques tels que le polyethyleneimine (PEI) puisque les amines primaires dans eux améliorent la condensation de l'ARN, la protègent contre la dégradation et introduisent sa prise dans la cellule. On l'a constaté que le poids moléculaire du PEI, le rapport de w/w de saRNA à PEI, et l'inclusion des peptides qui pénètrent la cellule sont les causes déterminantes de l'efficacité immunisée. Beaucoup de formulations prometteuses sont en cours de développement avec une efficacité plus élevée que le saRNA nu.

Optimiser la molécule de saRNA

De nouveau, un vaccin transport-amplifiant d'ARN a été développé où le gène d'antigène-codage est exprimé d'un saRNA qui manque du replicase et de fournir le replicase par un ARNm non-reproduisant. Ceci ne produit pas des réactions immunitaires plus significatives mais pourrait être plus capable de s'adapter et plus facile à fabriquer parce que le replicase d'ARNm peut être enregistré séparé.

Implications et candidats prometteurs

La réaction immunitaire innée intense dans l'hôte est une limitation potentielle des vaccins de saRNA, qui pourraient réduire l'intensité et la durée de l'expression du transgène. Ceci est contrecarré en administrant également des inhibiteurs d'interféron. Une autre approche différente est de comprendre les mutations qui augmentent l'expression subgenomic d'ARN, de ce fait augmentant son activité immunisé-stimulatoire.

Les chercheurs indiquent trois vaccins de saRNA de prototype, dont un est basé sur le saRNA équin de virus d'encéphalite (VEEV) du Venezuela exprimant la protéine de la pointe SARS-CoV-2 sous la forme stabilisée parfusion, emballés dans une capsule de LNP. On a observé le résultat de la gestion de ce vaccin aux souris sous forme d'anticorps de neutralisation hautement spécifiques et de cellules immunitaires. Il maintenant est évalué dans un test clinique de la phase I au R-U. Un autre vaccin assimilé s'est avéré pour obtenir les anticorps de neutralisation chez les souris et dans les primates, qui étaient encore détectables après 70 jours.

L'utilisation des méthodes très efficaces de la distribution d'insérer le saRNA dans la cellule a mené à la production des réactions immunitaires innées et adaptatives intenses, humorales et cellulaires, chez les souris et les grands animaux. Cette formulation vaccinique semble avoir plusieurs avantages par rapport aux vaccins d'ARNm à cause de sa similitude à un vaccin viral sous tension. De cette façon, elle obtient les signes immunisés multiples de reconnaissance qui induisent une réaction immunitaire robuste et grande, mais sans effets inverses apparents.

Le format neuf rapidement et facilement est adapté à différents antigènes en commutant simplement autour de la séquence qui code pour l'ARN subgenomic puisque ceci n'exige pas un arrêt de la cadence de production. Ainsi, ce vaccin est favorable au GMP avec le mêmes flux de travail et procédés utilisés pour l'ARNm. La vitesse et la facilité de la fabrication des vaccins de saRNA sont des avantages clé quand il s'agit de produire des doses vacciniques pour fournir une demande de global-écaille de l'immunisation universelle contre SARS-CoV-2, ainsi que pour contenir les manifestations d'autres virus dangereux comme Zika ou Ebola.

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Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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