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Efficaci, vaccini auto-amplianti semplici e sicuri del RNA

Poichè la pandemia COVID-19 continua, i vaccini dell'acido nucleico sono fra i molti coronavirus di sindrome respiratorio acuto severo 2 (SARS-CoV-2) candidati vaccino in esame. Questi vaccini offrono parecchi vantaggi confrontati ai vaccini della proteina o del peptide ed ai vaccini in tensione-attenuati o inattivati del virus ed ai vaccini virali di vettore.

Una rassegna recente nell'opinione corrente del giornale in virologia nel settembre 2020 mostra come una nuova generazione di vaccini del RNA chiamati vaccini auto-amplianti del RNA è più potente dei vaccini convenzionali del mRNA e potrebbe tenere il tasto alla produzione globale dei vaccini potenti redditizi COVID-19.

Studio: Una nuova generazione di vaccini basati sul RNA auto-ampliante di alphavirus. Credito di immagine: nobeastsofierce/Shutterstock
Studio: Una nuova generazione di vaccini basati sul RNA auto-ampliante di alphavirus. Credito di immagine: nobeastsofierce/Shutterstock

A vaccini Basati a DNA

Ai i vaccini basati a DNA dell'acido nucleico del primo plasmide hanno mostrato la loro efficacia in suscitamento sia gli anticorpi che dell'immunità cellulare contro un intervallo degli antigeni. Questi sono stati ottimizzati per promuovere i livelli adeguati di immunità mediante parecchie tecniche, compreso complessante l'acido nucleico con i lipidi o i polimeri, per fare diminuire la dimensione in modo da potrebbe registrare la cella tramite la membrana cellulare. L'induzione si immerge nella membrana via l'elettroporazione, o per mezzo di una pistola del gene per inserire l'acido nucleico, erano più successivamente metodi fisici.

I vaccini del DNA possono funzionare soltanto all'interno del nucleo delle cellule, che presenta alcune emissioni tecniche. Oltre a questo, tali vaccini hanno indotto il DNA ad essere presente nel nucleo, con la possibilità del suo che è inserito nel genoma, con potenziale oncogeno futuro. Le risposte immunitarie umane sono state generalmente più deboli di nei modelli animali preclinici.

Vaccini convenzionali del mRNA

Senza i vaccini approvati del DNA sulla scena finora, i vaccini del mRNA egualmente sono stati studiati. Questa molecola può esprimersi nel citoplasma, rendente la transfezione più facile, mentre la sua incapacità di integrare nel genoma lo rende più sicuro. Tuttavia, le ribonucleasi in interfaccia e nel sangue lo degradano rapido. Per impedire questo, può essere complessato con altri composti aumentare il suo assorbimento cellulare. Le più nuove tecnologie sintetiche hanno permesso di produrre il mRNA stabile e di inserirlo più efficientemente nella cella in vivo.

I vaccini Auto-Amplianti del RNA esprimono più antigene

il RNA Auto-ampliante (saRNA) è un più nuovo tipo di vaccino del RNA con l'alta immunizzazione. Derivato dai alphaviruses o dai flaviviruses, contiene l'enzima virale di replicase che permette che si ampli. Nel frattempo, esprime i geni sostituiti piuttosto che quelli che codificano le proteine strutturali virali.

Una descrizione sommaria del meccanismo di questo saRNA è come segue: entra nel citoplasma della cellula ospite, traduce il replicase, che fa una copia negativa complementare del mRNA. Questo filo lungo del mRNA si trasforma nel modello usato dal rappresentante per sintetizzare più saRNA. Allo stesso tempo, il replicase egualmente lega ad un promotore subgenomic nel filo negativo per sintetizzare il mRNA subgenomic a concentrazione maggior dieci volte che il RNA genomica, codificante l'antigene virale.

Poiché il saRNA è già più immunogeno di altre molecole del RNA, attivare parecchi ricevitori del tipo di tributo, per esempio, questa espressione elevata dell'antigene virale in vivo causa le risposte immunitarie estremamente robuste. Il saRNA imballato in nanoparticelle del lipido esprime l'antigene per molto più tempo che il mRNA.

Consegna diretta di saRNA

Lo studio corrente trascura il potenziale di imballare il saRNA nelle particelle virali o di consegnarlo via i plasmidi, invece mirando alla consegna diretta di un vettore del saRNA. Ciò comprende un RNA del positivo-filo che contiene i geni che codificano il replicase e l'antigene virale. Il saRNA nudo inoltre chiamato, questo è il modo più facile consegnare il RNA nelle celle. Molti documenti più in anticipo hanno riferito il riuscito uso di saRNA nudo per la vaccinazione dei mouse contro il virus dell'influenza, le celle del tumore, il virus della rabbia ed il HIV. Sebbene ci sia una mora iniziale, la sua immunizzazione può essere migliorata dall'elettroporazione o formando i complessi fra saRNA ed i lipidi/polimeri nudi, per quanto riguarda i vaccini del DNA.

Elettroporazione nei vaccini del saRNA

L'elettroporazione (EP) migliora l'efficacia vaccino aumentando il risparmio di temi con cui il transgene è trasferito alla cellula ospite. Il PE intradermico presenta i mezzi non invadenti di immunizzazione. L'uso di saRNA con il PE produce una reazione immune in mouse quando il mRNA convenzionale non fa, probabilmente perché la replica di RNA è vitale alla risposta immunitaria. La risposta immunitaria innata con saRNA consegnato dal PE può essere più bassa di con LNPs.

I grandi modelli animali come il maiale hanno indicato che i vaccini del saRNA hanno prodotto un periodo più lungo di espressione, più almeno i 12 giorni. Poiché l'interfaccia di maiale è molto simile ad interfaccia umana, questa che trova è pertinente alla ricerca umana.

L'inibitore placentare di RNAase può anche aggiungersi a saRNA prima dell'iniezione intradermica, per migliorare l'efficacia della vaccinazione, poiché l'interfaccia contiene le alte concentrazioni di RNAases per proteggersi dagli agenti patogeni.

A vaccini Basati LNP

Le nanoparticelle del lipido (LNPs) sono la base su cui parecchi vaccini sono stati fabbricati. Tali formulazioni sono state raffinate per essere più stabili e meno immunogene, anche mentre suscitano gli alti livelli di immunità umorale e cellulare contro l'antigene specifico. Ci sono stati parecchi tipi di saRNAs LNP-montati, alcuni di cui possono essere memorizzati esclusivamente e misti con saRNA prima dell'amministrazione. Il RNA su queste particelle, sebbene esposto, sia conservato da RNAases in questi LNPs.

Alcuni, come al il sistema basato nanoemulsion cationico, producono le risposte immunitarie robuste, simili ad un vaccino attenuato in tensione, ma senza il rischio di reversione. I ricercatori sicuri propongono che l'iniezione intramuscolare del vaccino induca l'antigene ad essere espressa in celle di muscolo, dopo di che è trasferita alle celle dipresentazione, in grado di indicare che ha avuta un meccanismo di inter-innesco per le celle di T CD8.

I ricercatori sono ulteriori vaccini del saRNA di raffinamento facendo uso di vari tipi di LNPs o includendo il zucchero-lipido coniuga nel LNPs per impegnare i ricevitori del mannosio sulle celle producenti antigene.

Molto lavoro sta continuando ad aumentare la stabilità del vaccino ed ad ottimizzare le risposte immunitarie per ottenere gli anticorpi largamente di neutralizzazione incorporando le proteine batteriche dimontaggio o altri lipidi.

Coniugati di saRNA con PEI

Un altro viale della ricerca è il consolidamento dei mRNAs nelle piccole particelle facendo uso dei polimeri cationici quale il polyethyleneimine (PEI) poiché le ammine primarie in loro migliorano la condensazione di RNA, la proteggono da degradazione e promuovono il suo assorbimento nella cella. È stato trovato che il peso molecolare del PEI, il rapporto di w/w di saRNA a PEI e l'inclusione dei peptidi che penetrano la cella sono i fattori determinanti di efficacia immune. Molte formulazioni di promessa sono in sviluppo con più alta efficacia che il saRNA nudo.

Ottimizzazione della molecola del saRNA

Di nuovo, un vaccino trans-ampliante del RNA è stato sviluppato dove il gene della antigene-codifica è espresso da un saRNA che manca del replicase e del fornitura del replicase attraverso un mRNA di replica. Ciò non produce le risposte immunitarie più significative ma potrebbe essere più adattabile e più facile da fabbricare perché il replicase del mRNA può essere memorizzato esclusivamente.

Candidati di promessa e di implicazioni

La forte risposta immunitaria innata nel host è una limitazione potenziale dei vaccini del saRNA, in grado di diminuire l'intensità e la durata dell'espressione del transgene. Ciò è neutralizzata anche amministrando gli inibitori dell'interferone. Un altro approccio differente è di comprendere le mutazioni che aumentano l'espressione subgenomic del RNA, così aumentanti la sua attività immune-stimolatore.

I ricercatori indicano tre vaccini del saRNA del prototipo, di quale sono basati sul saRNA equino del virus dell'encefalite (VEEV) del Venezuela che esprime la proteina della punta SARS-CoV-2 nel modulo stabilizzato pre-fusione, imballati in una capsula di LNP. Il risultato dell'amministrazione di questo vaccino ai mouse è stato osservato sotto forma di anticorpi di neutralizzazione altamente specifici e di celle immuni. Ora sta valutando in un test clinico di fase I nel Regno Unito. Un altro simile vaccino è stato trovato per suscitare gli anticorpi di neutralizzazione in mouse ed in primati non umani, che erano ancora rilevabili dopo i 70 giorni.

L'uso dei metodi altamente efficienti della consegna inserire il saRNA nella cella piombo alla produzione di forti risposte immunitarie innate ed adattabili, sia umorali che cellulari, in mouse ed in grandi animali. Questa formulazione vaccino sembra presentare parecchi vantaggi sopra i vaccini del mRNA a causa della sua similarità ad un vaccino virale in tensione. In questo modo, suscita i segnali immuni multipli del riconoscimento che inducono una risposta immunitaria robusta e vasta, ma senza effetti contrari evidenti.

Il nuovo formato si adatta rapidamente e facilmente agli antigeni differenti soltanto passando intorno alla sequenza che codifica per il RNA subgenomic poiché questa non richiede un arresto dell'esecuzione di produzione. Quindi, questo vaccino è favorevole a GMP con lo stessi flusso di lavoro e trattamenti usati per il mRNA. La velocità e la facilità della lavorazione di vaccini del saRNA sono vantaggi chiave quando si tratta della produzione delle dosi vaccino per fornire una domanda del globale-disgaggio di immunizzazione universale contro SARS-CoV-2 come pure per contenere gli scoppi di altri virus pericolosi come Zika o Ebola.

Sorgente

 

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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