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Vacinas deamplificação eficazes, simples, seguras do RNA

Porque a pandemia COVID-19 continua, as vacinas do ácido nucleico estão entre os muitos coronavirus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 (SARS-CoV-2) candidatos vacinais sob a investigação. Estas vacinas oferecem diversos benefícios comparados às vacinas do peptide ou da proteína e às vacinas vivo-atenuadas ou neutralizadas do vírus e às vacinas virais do vector.

Um papel de revisão recente na opinião actual do jornal na virologia mostra em setembro de 2020 como uma nova geração de vacinas do RNA chamadas vacinas deamplificação do RNA é mais poderoso do que vacinas convencionais do mRNA e poderia guardarar a chave à produção global das vacinas COVID-19 poderosos eficazes na redução de custos.

Estudo: Uma nova geração de vacinas baseadas no RNA deamplificação do alphavirus. Crédito de imagem: nobeastsofierce/Shutterstock
Estudo: Uma nova geração de vacinas baseadas no RNA deamplificação do alphavirus. Crédito de imagem: nobeastsofierce/Shutterstock

Vacinas ADN-Baseadas

As vacinas ADN-baseadas primeiro plasmídeo do ácido nucleico mostraram sua eficácia em induzir anticorpos e a imunidade celular contra uma escala dos antígenos. Estes foram aperfeiçoados para promover níveis adequados de imunidade por diversas técnicas, incluir complexing o ácido nucleico com lipidos ou polímeros, a fim diminuir o tamanho assim que poderia incorporar a pilha através da membrana de pilha. Induzir os poros na membrana através do electroporation, ou usar uma arma do gene para introduzir o ácido nucleico, eram mais tarde métodos físicos.

As vacinas do ADN podem funcionar somente dentro do núcleo de pilha, que apresenta algumas edições técnicas. Além disto, tais vacinas causadas o ADN estam presente no núcleo, com a possibilidade de seu que está sendo introduzido no genoma, com potencial oncogenic futuro. As respostas imunes humanas foram geralmente mais fracas do que nos modelos animais pré-clínicos.

Vacinas convencionais do mRNA

Sem vacinas aprovadas do ADN na cena até agora, as vacinas do mRNA foram investigadas igualmente. Esta molécula pode expressar-se no citoplasma, facilitando o transfection, quando sua incapacidade integrar no genoma o fizer mais seguro. Contudo, os ribonucleases na pele e no sangue degradam-no ràpida. Para impedir este, pode ser complexed com outros compostos aumentar sua tomada celular. Umas tecnologias sintéticas mais novas tornaram possível produzir o mRNA estável e introduzi-lo mais eficientemente na pilha in vivo.

As vacinas deAmplificação do RNA expressam mais antígeno

o RNA deamplificação (saRNA) é um tipo mais novo de vacina do RNA com imunogenicidade alta. Derivado dos alphaviruses ou dos flaviviruses, contem a enzima viral do replicase que permite que se amplifique. Entrementes, expressa os genes substituídos um pouco do que aqueles que codificam as proteínas estruturais virais.

Uma breve descrição do mecanismo deste saRNA é como segue: entra no citoplasma da pilha de anfitrião, traduz o replicase, que faz uma cópia negativa complementar do mRNA. Esta costa longa do mRNA transforma-se o molde usado pelo representante para sintetizar mais saRNA. Ao mesmo tempo, o replicase igualmente liga a um promotor subgenomic na costa negativa para sintetizar o mRNA subgenomic dez vezes na maior concentração do que o RNA genomic, codificando o antígeno viral.

Desde que o saRNA é já mais imunogenético do que outras moléculas do RNA, ativar diversos Pedágio-como os receptors, por exemplo, esta expressão elevado do antígeno viral causa in vivo respostas imunes extremamente robustas. O saRNA empacotado em nanoparticles do lipido expressa o antígeno durante mais tempo do que o mRNA.

Entrega directa do saRNA

O estudo actual ignora o potencial empacotar o saRNA em partículas virais ou entregá-lo através dos plasmídeo, em lugar de visando a entrega directa de um vector do saRNA. Isto compreende um RNA da positivo-costa que contenha os genes que codificam o replicase e o antígeno viral. O saRNA despido igualmente chamado, este é a maneira a mais fácil de entregar o RNA em pilhas. Muitos papéis mais adiantados relataram o uso bem sucedido do saRNA despido para a vacinação dos ratos contra o virus da gripe, as pilhas do tumor, o vírus de raiva, e o VIH. Embora há um atraso inicial, sua imunogenicidade pode ser melhorada pelo electroporation ou formando complexos entre o saRNA e lipidos/polímeros despidos, quanto para às vacinas do ADN.

Electroporation em vacinas do saRNA

O Electroporation (EP) aumenta a eficácia vacinal aumentando a eficiência com que o transgene é transferido à pilha de anfitrião. O EP Intradermal apresenta meios não invasores da imunização. O uso do saRNA com EP produz uma reacção imune nos ratos quando o mRNA convencional não faz, provavelmente porque a réplica do RNA é vital à resposta imune. A resposta imune inata com o saRNA entregado pelo EP pode ser mais baixa do que com LNPs.

Os grandes modelos animais como o porco mostraram que as vacinas do saRNA produziram um período mais longo de expressão, sobre pelo menos 12 dias. Desde que a pele de porco é muito similar à pele humana, esta que encontra é relevante à pesquisa humana.

O inibidor Placental de RNAase pode igualmente ser adicionado ao saRNA antes da injecção intradermal, a fim aumentar a eficácia da vacinação, desde que a pele contem concentrações altas de RNAases para se proteger contra os micróbios patogénicos.

Vacinas LNP-Baseadas

Os nanoparticles do lipido (LNPs) são a base em que diversas vacinas foram manufacturados. Tais formulações foram refinadas para ser mais estáveis e menos imunogenéticas, mesmo ao induzir níveis elevados de imunidade humoral e celular contra o antígeno específico. Houve diversos tipos de saRNAs LNP-montados, alguns de que pode separada ser armazenado e misturado com o saRNA antes da administração. O RNA nestas partículas, embora expor, é preservado de RNAases nos estes LNPs.

Alguns, como o sistema nanoemulsion-baseado cationic, produzem as respostas imunes robustas, similares a uma vacina atenuada viva, mas sem o risco de reversão. Determinados pesquisadores propor que a injecção intramuscular da vacina faça com que o antígeno esteja expressado em pilhas de músculo, depois do qual é transferida às pilhas deapresentação, que poderiam indicar tiveram um mecanismo da cruz-escorva para pilhas de T CD8.

Os pesquisadores são umas vacinas mais adicionais do saRNA da refinação usando vários tipos de LNPs ou incluindo o açúcar-lipido conjuga no LNPs para contratar os receptors da manose nas pilhas deprodução.

Muito trabalho está indo sobre aumentar a estabilidade da vacina e aperfeiçoar as respostas imunes para obter anticorpos amplamente de neutralização incorporando proteínas bacterianas demontagem ou outros lipidos.

Conjugado do saRNA com PEI

Uma outra avenida da pesquisa é a consolidação dos mRNAs em partículas pequenas usando polímeros cationic tais como o polyethyleneimine (PEI) desde que as aminas preliminares neles aumentam a condensação do RNA, a protegem da degradação e as promovem sua tomada na pilha. Encontrou-se que o peso molecular do PEI, a relação de w/w do saRNA a PEI, e a inclusão dos peptides que penetram a pilha são as causas determinantes da eficácia imune. Muitas formulações prometedoras são em desenvolvimento com eficácia mais alta do que o saRNA despido.

Aperfeiçoando a molécula do saRNA

Além disso, uma vacina deamplificação do RNA foi desenvolvida onde o gene da antígeno-codificação é expressado de um saRNA que faltasse o replicase e o fornecimento do replicase através de um mRNA não-replicating. Isto não produz umas respostas imunes mais significativas mas pôde ser mais adaptável e mais fácil de fabricar porque o replicase do mRNA pode ser armazenado separada.

Implicações e candidatos prometedores

A resposta imune inata forte no anfitrião é uma limitação potencial das vacinas do saRNA, que poderiam reduzir a intensidade e a duração da expressão do transgene. Isto é neutralizado igualmente administrando inibidores da interferona. Uma outra aproximação diferente é incluir as mutações que aumentam a expressão subgenomic do RNA, assim aumentando sua actividade imune-stimulatory.

Os pesquisadores apontam a três vacinas do saRNA do protótipo, de que uma é baseado no saRNA eqüino do vírus da encefalite (VEEV) da Venezuela que expressa a proteína do ponto SARS-CoV-2 no formulário estabilizado pre-fusão, empacotadas em uma cápsula de LNP. O resultado da administração desta vacina aos ratos foi observado sob a forma dos anticorpos de neutralização altamente específicos e das pilhas imunes. Está sendo avaliado agora em uma fase mim ensaio clínico no Reino Unido. Uma outra vacina similar foi encontrada para induzir anticorpos de neutralização nos ratos e nos primatas nonhuman, que eram ainda detectáveis após 70 dias.

O uso de métodos altamente eficientes da entrega introduzir o saRNA na pilha conduziu à produção de respostas imunes inatas e adaptáveis fortes, humoral e celulares, nos ratos e em grandes animais. Esta formulação vacinal parece ter diversas vantagens sobre vacinas do mRNA devido a sua similaridade a uma vacina viral viva. Desta maneira, induz os sinais imunes múltiplos do reconhecimento que induzem uma resposta imune robusta e larga, mas sem efeitos adversos aparentes.

O formato novo é adaptado rapidamente e facilmente aos antígenos diferentes meramente comutando em torno da seqüência que codifica para o RNA subgenomic desde que esta não exige uma parada programada da corrida de produção. Assim, esta vacina é favorável ao PBF com os mesmos trabalhos e processos usados para o mRNA. A velocidade e a facilidade da fabricação de vacinas do saRNA são vantagens chaves quando se trata de produzir doses vacinais para fornecer uma procura da global-escala para a imunização universal contra SARS-CoV-2, assim como para conter as manifestações de outros vírus perigosos como Zika ou Ebola.

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Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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