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La molécule antibiotique aide le propre système immunitaire du fuselage pour détruire les cellules infectées de VIH

Depuis que les premiers cas d'une maladie mystérieuse ont au début des années 80 éclaté dans la pandémie de HIV/SIDA, les chercheurs avaient recherché des voies de se montrer plus malin que le virus mortel.

Maintenant grâce au traitement antirétroviral, les gens vivant avec le VIH peut vivre des durées de vie relativement normales--tant que elle prend à leurs médicaments chaque jour.

« Si elle s'arrête jamais, dans la commande rapide le virus rebondit et remet à l'état initial aux hauts niveaux vus avant de commencer-- et ce semble être le cas même après des décennies du traitement, » dit le peintre de repère, le Ph.D., un étudiant de troisième cycle dans le service de Faculté de Médecine d'Université du Michigan de la microbiologie et l'immunologie.

La raison est que le VIH peut se cacher à l'intérieur du génome humain, mensonge en sommeil et disponible pour apparaître à tout moment. Pour cette raison, un remède vrai pour le VIH se fonde sur réveiller le virus latent et l'élimination de lui avant qu'il ait une occasion de prendre de nouveau la prise une approche connue sous le nom de choc et la destruction de fuselage des cellules.

Fonctionnant avec une équipe sous le sens de Kathleen Collins, M.D., Ph.D., elles se sont mises à trouver une arme pour détruire le VIH en visant une protéine Nef appelé.

En 1998, Collins, qui est un professeur de médecine interne et microbiologie et immunologie, a découvert que le VIH emploie Nef pour éluder le système immunitaire de l'organisme en dépassant le fonctionnement d'une protéine sur la surface des cellules qui fait des cellules immunitaires savoir que la cellule a infectée et besoin d'élimination. En désactivant cette protéine, MHC-I appelés, les cellules infectées peuvent proliférer.

La recherche essayée déterminent s'il y avait un médicament ou une molécule approuvé par le FDA déjà sur le marché qui pourrait dépasser Nef, remettre le fonctionnement de MHC-I et permettre le propre système immunitaire du fuselage, particulièrement cellules connues sous le nom de lymphocytes T cytotoxiques, pour identifier les cellules VIH-infectées et pour les détruire.

« Nous avons commencé à protéger à l'extérieur une bibliothèque de 200.000 petites molécules et non en trouvé aucun Nef inhibé, » dit le peintre. Résolues, elles ont approché David Sherman, Ph.D. de l'institut des sciences de la vie d'UM, dont les études de laboratoire la biosynthèse des produits naturels des microbes, tels que le cyanobacteria.

Les molécules souvent synthétiques ont bien un de faible poids moléculaire, signifiant elles sont assez petites. Et si vous devez perturber une grande surface ou surface adjacente de protéine, comme avec Nef, une petite molécule ne fonctionnera pas bien ou du tout. Une bibliothèque de produits naturels aiment celui au LSI, d'autre part, va avoir des molécules avec une gamme étendue de grammages et de tailles. »

David Sherman, PhD, institut des sciences de la vie d'Université du Michigan

Après avoir examiné approximativement 30.000 molécules, elles ont découvert qu'une classe des pleicomacrolides appelés de molécules antibiotiques a empêché Nef.

« Pleicomacrolides sont très utilisé dans des expériences de laboratoire quand vous voulez arrêter le lysosome. Pour cette raison, elles sont considérées toxiques et risqué d'employer comme médicaments, » dit le peintre. Le lysosome est une organelle essentielle de cellules utilisée pour décomposer à l'extérieur usés les pièces, les virus et les bactéries de cellules.

Cependant, l'équipe a déterminé qu'un concanamycin appelé A de pleicomacrolide empêche Nef aux concentrations beaucoup inférieures que ceux requis pour empêcher le lysosome. « Comme composé de plomb pour le développement de médicament, il excite assez parce que nous pouvons employer une dose très inférieure, et empêche Nef sans toxicité à court terme aux cellules, » a dit le peintre.

Dans une validation de principe l'expérience, ils ont traité VIH-infecté, Nef exprimant des cellules avec le concanamycin A et ont constaté que les cellules de T cytotoxiques pouvaient libérer les cellules de T infectées.

« Il a été extrêmement agréable pour ce projet, qui a commencé dans mon laboratoire au-dessus il y a d'une décennie à se réaliser finalement. J'avais espéré nous trouverions que quelque chose qui a fonctionné ainsi que ce composé fait mais ce n'était jamais un cautionnement que nous serions réellement couronnés de succès. Ce type de recherche est risqué mais extrêmement important à cause de la récompense potentielle, » dit Collins.

Mais, il ajoute, la molécule n'est pas encore prêt à être employé comme médicament pour la demande de règlement des gens infectés de VIH. « Plus de recherche sera nécessaire pour optimiser le composé. Nous devrons séparer davantage l'activité inhibitrice efficace de Nef de plus d'effet toxique sur le fonctionnement lysosomal pour lui effectuer un traitement viable. »

Collins, le peintre et leurs collègues continuent le travail sur raffiner la chimie du concanamycin A pour la rendre bien plus viable comme traitement potentiel. Une fois combiné avec les demandes de règlement d'ART et de contrat à terme qui choquent le VIH latent éveillé, le peintre note le traitement pourrait être employé pour libérer tout virus restant, corrigeant essentiellement le VIH.

Source:
Journal reference:

Painter, M. M., et al. (2020) Concanamycin A counteracts HIV-1 Nef to enhance immune clearance of infected primary cells by cytotoxic T lymphocytes. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2008615117