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La molecola antibiotica aiuta il proprio sistema immunitario dell'organismo per uccidere le celle infettate HIV

Da quando i primi casi di una malattia misteriosa nell'inizio degli anni 80 hanno esploso nella pandemia di HIV/AIDS, i ricercatori stanno cercando i modi essere più furbo del virus micidiale.

Ora grazie alla terapia anti-retroviral, la gente che vive con il HIV possono vivere durate della vita relativamente normali--finchè richiedono ai loro farmaci ogni giorno.

“Se si fermano mai, in un battibaleno il virus rimbalza e risistemazioni agli alti livelli veduti prima di cominciare-- e quello sembra essere il caso anche dopo le decadi della terapia,„ dice il pittore del segno, il Ph.D., un dottorando nel servizio della facoltà di medicina dell'università del Michigan di microbiologia e l'immunologia.

La ragione è che il HIV può nascondersi dentro il genoma umano, trovarsi dormiente e pronta ad emergere in qualunque momento. A causa di questo, una maturazione vera per il HIV conta sul risveglio del virus latente e sull'eliminazione prima che abbia una probabilità catturare ancora la tenuta un approccio conosciuto come scossa e l'uccisione dei somatociti.

Lavorando con un gruppo sotto la direzione di Kathleen Collins, M.D., Ph.D., hanno precisato per trovare un'arma per uccidere il HIV mirando ad una proteina chiamata Nef.

Nel 1998, Collins, che è un professore di medicina interna e microbiologia e l'immunologia, ha scoperto che il HIV usa Nef per eludere il sistema immunitario dell'organismo ignorando il funzionamento di una proteina sulla superficie delle cellule che lascia le celle immuni sapere che la cella è infettata e necessitante l'eliminazione. Rendendo non valida questa proteina, chiamata MHC-I, le celle infettate possono proliferare.

La ricerca provata determina se ci fosse una droga o una molecola approvata dalla FDA già sul servizio che potrebbe ignorare Nef, riparare il funzionamento di MHC-I e permettere il proprio sistema immunitario dell'organismo, specificamente celle conosciute come i linfociti T citotossici, per riconoscere le celle affette da HIV e per distruggerle.

“Abbiamo cominciato fuori schermare una libreria di 200.000 piccole molecole e non ne trovato Nef inibito,„ dice il pittore. Imperterrite, si sono avvicinate a David Sherman, Ph.D. dell'istituto di scienze biologiche di U-M, di cui ricerche di laboratorio la biosintesi dei prodotti naturali dai microbi, quale la cyanobacteria.

Le molecole spesso sintetiche hanno abbastanza un a basso peso molecolare, significando essi sono equo piccole. E se dovete interrompere una grande superficie o interfaccia della proteina, quale con Nef, una piccola molecola non funzionerà bene o affatto. Una libreria dei prodotti naturali gradisce quello al LSI, d'altra parte, sta andando avere molecole con una vasta gamma di pesi e di dimensioni.„

David Sherman, PhD, istituto di scienze biologiche dell'università del Michigan

Dopo la schermatura delle circa 30.000 molecole, hanno scoperto che la classe A di molecole antibiotiche ha chiamato Nef inibito pleicomacrolides.

“Pleicomacrolides è ampiamente usato negli esperimenti del laboratorio quando volete interrompere il lisosoma. A causa di questo, sono considerati tossici e rischioso usare come droghe,„ dice il pittore. Il lisosoma è un organello essenziale delle cellule utilizzato per ripartire le parti, i virus ed i batteri consumati delle cellule.

Tuttavia, il gruppo ha determinato che un pleicomacrolide chiamato concanamycin A inibisce Nef alle concentrazioni molto più basse che quelli stati necessari per inibire il lisosoma. “Come composto di cavo per lo sviluppo della droga, è equo emozionante perché possiamo usare una dose molto bassa ed inibisce Nef senza tossicità a breve termine alle celle,„ ha detto il pittore.

In un esperimento del proof of concept, hanno trattato affetto da HIV, Nef esprimenti le celle con il concanamycin A ed hanno trovato che le celle di T citotossiche potevano rimuovere le celle di T infettate.

“È stato estremamente piacevole per questo progetto, che ha cominciato nel mio laboratorio durante una decade fa definitivo a giungere a buon fine. Avevo sperato trovassimo che qualcosa che funzionasse come pure questo composto fa ma non era mai una garanzia che realmente riusciremmo. Questo tipo di ricerca è rischioso ma estremamente importante a causa della ricompensa potenziale,„ dice Collins.

Ma, aggiunge, la molecola non è ancora pronta ad essere usato come droga per il trattamento della gente infettata HIV. “La più ricerca sarà necessaria ottimizzare il composto. Dovremo più ulteriormente separare l'attività inibitoria potente di Nef dall'effetto più tossico sulla funzione lysosomal per rendergli una terapia possibile.„

Collins, il pittore ed i loro colleghi stanno continuando il lavoro sul raffinamento della chimica del concanamycin A per renderla ancor più possibile come terapia potenziale. Una volta combinato con i trattamenti di futuro e di ARTE che colpiscono il HIV latente sveglio, il pittore nota la terapia potrebbe essere usato per rimuovere tutto il virus restante, essenzialmente facente maturare il HIV.

Source:
Journal reference:

Painter, M. M., et al. (2020) Concanamycin A counteracts HIV-1 Nef to enhance immune clearance of infected primary cells by cytotoxic T lymphocytes. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2008615117