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A molécula antibiótica ajuda próprio sistema imunitário do corpo a matar pilhas contaminadas VIH

Depois que os primeiros exemplos de uma doença misteriosa no princípio dos anos 80 explodiram na pandemia de HIV/AIDS, os pesquisadores têm procurarado por maneiras de ser mais inteligente que o vírus mortal.

Agora os agradecimentos à terapia anti-retroviral, pessoa que vive com o VIH podem viver tempo relativamente normal--enquanto tomam a suas medicamentações cada dia.

“Se param nunca, no breve prazo o vírus repercutire e restaura nos níveis elevados vistos antes de começar-- e aquele parece ser o caso mesmo depois décadas da terapia,” diz o pintor de Mark, o Ph.D., um aluno diplomado no departamento de Faculdade de Medicina da Universidade do Michigan da microbiologia e a imunologia.

A razão é que o VIH pode esconder dentro do genoma humano, se encontrar dormente e pronto para emergir a qualquer hora. Devido a isto, uma cura verdadeira para o VIH confia em acordar o vírus lactente e em eliminá-lo antes que tenha uma possibilidade tomar outra vez a posse uma aproximação conhecida como choque e a matança de corpo das pilhas.

Trabalhando com uma equipe sob a direcção de Kathleen Collins, M.D., Ph.D., exps para encontrar uma arma para matar o VIH visando uma proteína chamada Nef.

Em 1998, Collins, que é um professor da medicina interna e a microbiologia e a imunologia, descobriu que o VIH usa Nef para iludir o sistema imunitário do corpo ultrapassando o funcionamento de uma proteína na superfície de uma pilha que deixa pilhas imunes saber que a pilha está contaminada e com necessidade da eliminação. Desabilitando esta proteína, chamada MHC-I, as pilhas contaminadas podem proliferar.

A pesquisa tentada determina se havia uma droga ou uma molécula aprovado pelo FDA já no mercado que poderia ultrapassar Nef, restaurar o funcionamento de MHC-I e permitir próprio sistema imunitário do corpo, especificamente pilhas conhecidas como linfócitos citotóxicos de T, para reconhecer as pilhas VIH-contaminadas e para as destruir.

“Nós começamos para fora selecionar uma biblioteca de 200.000 moléculas pequenas e não encontrado nenhuns Nef inibido,” diz o pintor. Não-dissuasivos, aproximaram David Sherman, Ph.D. do instituto das ciências da vida do U-M, cujos estudos de laboratório a biosíntese de produtos naturais dos micróbios, tais como o cyanobacteria.

As moléculas frequentemente sintéticas têm bastante um ponto baixo - peso molecular, significando elas são razoavelmente pequenas. E se você precisa de interromper uma grande superfície ou relação da proteína, como com Nef, uma molécula pequena não trabalharão bem ou de todo. Uma biblioteca dos produtos naturais gosta de esse no LSI, por outro lado, está indo ter moléculas com uma grande escala dos pesos e dos tamanhos.”

David Sherman, PhD, instituto das ciências da vida da Universidade do Michigan

Após ter seleccionado aproximadamente 30.000 moléculas, descobriram que uma classe de moléculas antibióticas chamou Nef inibido pleicomacrolides.

“Pleicomacrolides é amplamente utilizado em experiências do laboratório quando você quer fechar o lisosoma. Devido a isto, são considerados tóxicos e arriscado usar-se como drogas,” diz o pintor. O lisosoma é um organelle essencial da pilha usado para dividir as peças, vírus e as bactérias gastados da pilha.

Contudo, a equipe determinou que um pleicomacrolide chamado o concanamycin A inibe Nef em umas concentrações muito mais baixas do que aqueles necessários para inibir o lisosoma. “Como um composto de chumbo para a revelação da droga, é razoavelmente emocionante porque nós podemos usar uma dose muito baixa, e inibe Nef sem toxicidade a curto prazo às pilhas,” disse o pintor.

Em uma prova da experiência do conceito, trataram VIH-contaminado, Nef que expressa pilhas com o concanamycin A e encontrado que as pilhas de T citotóxicos podiam cancelar as pilhas de T contaminadas.

“Foi extremamente gratificante para este projecto, que começou em meu laboratório sobre uma década há a vir finalmente à fruição. Eu tinha esperado nós encontraríamos que algo que trabalhou assim como este composto faz mas era nunca uma garantia que nós seríamos realmente bem sucedidos. Este tipo de pesquisa é arriscado mas extremamente importante devido à recompensa potencial,” diz Collins.

Mas, adiciona, a molécula não está ainda pronta para ser usado como uma droga para o tratamento de povos contaminados VIH. “Mais pesquisa será necessário aperfeiçoar o composto. Nós precisaremos de separar mais a actividade inibitório poderoso de Nef do efeito mais tóxico na função lysosomal para fazer-lhe uma terapia viável.”

Collins, o pintor e seus colegas estão continuando o trabalho em refinar a química do concanamycin A para fazê-la ainda mais viável como uma terapia potencial. Quando combinado com os tratamentos da ARTE e do futuro que chocam o VIH lactente acordado, o pintor nota a terapia poderia ser usado para cancelar todo o vírus restante, curando essencialmente o VIH.

Source:
Journal reference:

Painter, M. M., et al. (2020) Concanamycin A counteracts HIV-1 Nef to enhance immune clearance of infected primary cells by cytotoxic T lymphocytes. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2008615117