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La molécula antibiótico ayuda al propio sistema inmune de la carrocería para matar a las células infectadas VIH

Desde entonces los primeros casos de una enfermedad misteriosa en el principios de los 80 estallaran en el pandémico de HIV/AIDS, los investigadores han estado explorando para que las maneras sean más listo que el virus mortal.

Ahora los gracias a la terapia anti-retroviral, gente que vive con el VIH pueden vivir las vidas útiles relativamente normales--mientras tarden a sus medicaciones cada día.

“Si paran nunca, en breve plazo el virus rebota y reajusta en los niveles vistos antes de comenzar-- y ése parece ser el caso incluso después décadas de terapia,” dice el pintor de la marca, el Ph.D., un estudiante de tercer ciclo en el departamento de Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan de la microbiología y la inmunología.

La razón es que el VIH puede ocultar dentro del genoma humano, mentira inactiva y lista para emerger en cualquier momento. Debido a esto, una vulcanización verdadera para el VIH confía en despertar el virus latente y la eliminación de él antes de que tenga una ocasión de tomar otra vez el asimiento una aproximación conocida como descarga eléctrica y el avión derribado de carrocería de las células.

Trabajando con personas bajo la dirección de Kathleen Collins, M.D., Ph.D., se establecieron para encontrar un arma para matar al VIH apuntando una proteína llamada Nef.

En 1998, Collins, que es profesor del remedio interno y microbiología y la inmunología, descubrió que el VIH utiliza Nef para evadir el sistema inmune de la carrocería reemplazando el funcionamiento de una proteína en la superficie de una célula que permite las células inmunes saber que la célula esté infectada y necesitando la eliminación. Incapacitando esta proteína, llamada MHC-I, las células infectadas pueden proliferar.

La investigación intentada determina si había una droga o una molécula aprobada por la FDA ya en el mercado que podría reemplazar Nef, restablecer el funcionamiento de MHC-I y permitir el propio sistema inmune de la carrocería, específicamente células conocidas como linfocitos citotóxicos de T, para reconocer las células VIH-infectadas y para destruirlas.

“Comenzamos fuera a revisar una biblioteca de 200.000 pequeñas moléculas y no encontrado ninguno Nef inhibido,” dice al pintor. Sin inmutarse, se acercaron a David Sherman, Ph.D. del instituto de las ciencias de la vida del U-M, cuyos estudios de laboratorio la biosíntesis de productos naturales de microbios, tales como cyanobacteria.

Las moléculas a menudo sintetizadas tienen muy un de poco peso molecular, significando ellas son bastante pequeñas. Y si usted necesita romper una superficie o un interfaz grande de la proteína, por ejemplo con Nef, una pequeña molécula no trabajará bien o en absoluto. Una biblioteca de los productos naturales tiene gusto del que está en la LSI, por otra parte, va a tener moléculas con una amplia gama de pesos y de tallas.”

David Sherman, doctorado, instituto de las ciencias de la vida de la Universidad de Michigan

Después de revisar aproximadamente 30.000 moléculas, descubrieron que una clase de moléculas antibióticos llamó Nef inhibido los pleicomacrolides.

“Pleicomacrolides es ampliamente utilizado en experimentos del laboratorio cuando usted quiere cerrar el lisosoma. Debido a esto, se consideran tóxicos y aventurado utilizar como drogas,” dice al pintor. El lisosoma es un organelo esencial de la célula usado para analizar usados piezas, virus y bacterias de la célula.

Sin embargo, las personas determinaron que un pleicomacrolide llamado el concanamycin A inhibe Nef en concentraciones mucho más inferiores que ésos necesarios para inhibir el lisosoma. “Como composición de guía para el revelado de la droga, es bastante emocionante porque podemos utilizar una dosis muy inferior, e inhibe Nef sin toxicidad a corto plazo a las células,” dijo al pintor.

En una prueba del experimento del concepto, trataron VIH-infectado, Nef que expresaba las células con el concanamycin A y encontrado que las células de T citotóxicas podían autorizar las células de T infectadas.

“Ha sido extremadamente gratificante para este proyecto, que comenzó en mi laboratorio durante hace una década finalmente a venir a la fruición. Había esperado encontraríamos que algo que trabajó así como esta composición hace pero nunca era una garantía que seríamos real acertados. Este tipo de investigación es aventurado pero extremadamente importante debido a la recompensa potencial,” dice Collins.

Pero, ella agrega, la molécula no está todavía lista para ser utilizado como droga para el tratamiento de la gente infectada VIH. “Más investigación será necesaria optimizar la composición. Necesitaremos separar más lejos la actividad inhibitoria potente de Nef del efecto más tóxico sobre la función lysosomal para hacerle una terapia viable.”

Collins, el pintor y sus colegas están continuando el trabajo en el refinación de la química del concanamycin A para hacerla aún más viable como terapia potencial. Cuando está combinado con los tratamientos del ARTE y del futuro que chocan el VIH latente despierto, el pintor observa la terapia podría ser utilizado para autorizar cualquier virus restante, esencialmente curando el VIH.

Source:
Journal reference:

Painter, M. M., et al. (2020) Concanamycin A counteracts HIV-1 Nef to enhance immune clearance of infected primary cells by cytotoxic T lymphocytes. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2008615117