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Un plan des mutations de l'évasion SARS-CoV-2 active le développement des cocktails thérapeutiques d'anticorps

Une étude récente d'exploit par les chercheurs des USA décrit une approche globale complet aux mutations de plan au domaine SARS-CoV-2 récepteur-grippant (RBD) qui échappent au grippement d'anticorps - activant, consécutivement, le modèle rationnel de la thérapeutique d'anticorps et l'évaluation des conséquences antigéniques de l'évolution virale. Les résultats sont actuellement disponibles dans un papier de prétirage de bioRxiv*.

La pandémie de la maladie de coronavirus (COVID-19), provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, a incité l'intérêt urgent et accru pour les options et particulièrement les vaccins de traitement d'anticorps qui induisent les anticorps efficaces contre le virus.

Une grande sélection des anticorps anti-SARS-CoV-2 de neutralisation efficaces visent RBD de la glycoprotéine virale de pointe, concurrençant fréquemment son grippement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (récepteur ACE2). En outre, les anti-RBD anticorps régissent souvent l'activité de neutralisation de la réaction des anticorps polyclonale après l'infection naturelle.

Les deux passivement livrés et anti-RBD sauvegarde de neutralisation vaccin-induite d'anticorps contre SARS-CoV-2 dans des modèles animaux ; néanmoins, la preuve préliminaire implique que la présence des anticorps de neutralisation peut également être jointe avec la protection chez l'homme.

Un système de levure-étalage pour tracer complet des mutations d
Un système de levure-étalage pour tracer complet des mutations d'évasion d'anticorps de SARS-CoV-2 RBD. (a) Étalage RBD de levure sur leur surface. Le RBD contient AC - balise de myc, activant le marquage double-fluorescent pour mesurer l'expression de RBD et le grippement d'anticorps de RBD par cytométrie de flux. (b) expression de la Selon-cellule RBD et grippement d'anticorps comme mesuré par cytométrie de flux pour la levure exprimant RBD et unmutated des bibliothèques de mutant de RBD. (c) Flux de travail expérimental. De la levure exprimant des bibliothèques de mutant de RBD sont triées pour purger les mutations de RBD qui suppriment le grippement ACE2 ou le pliage de RBD. Ces bibliothèques de mutant sont alors marquées avec de l'anticorps, et des cellules exprimant des mutants de RBD avec le grippement diminué d'anticorps sont enrichies utilisant FACS (le coffre de « anticorps-évasion » ; voir la figure S1 pour les petits groupes de déclenchement). Les populations d'initiale et d'anticorps-évasion sont profondément ordonnancées pour recenser des mutations enrichies dans la population d'anticorps-évasion. Les comptes de profond-ordonnancement sont employés pour calculer la « fraction d'évasion » pour chaque mutation, qui représente la fraction des cellules de levure avec une mutation donnée de RBD cette des chutes dans le coffre de tri d'anticorps-évasion. Les fractions d'évasion sont représentées dans des plots de logo, avec les lettres grandes indiquant les mutations qui échappent fortement au grippement d'anticorps.

L'augmentation de mutants viraux

En conséquence, s'assurer quelles mutations virales s'échappent des anticorps devient pivotalement pour concevoir des options et des vaccins de demande de règlement, mais également pour évaluer les implications antigéniques de l'évolution virale. Les études précédentes ont prouvé que de telles mutations pourraient devenir dominantes sur une plus longue période évolutionnaire.

Toujours, les méthodes actuellement disponibles pour indiquer exactement des mutations de l'évasion SARS-CoV-2 en passant l'agent viral en présence des anticorps sont déficientes, principalement en sens qu'elles trouvent seulement un ou poignée de mutations possibles d'évasion.

Un organisme de recherche, abouti par M. Allison J. Greaney à partir du centre de cancérologie de Fred Hutchinson et de l'université de Washington à Seattle, a surmonté ces limitations en introduisant une approche de haut-débit pour tracer complet les mutations qui éludent l'anticorps grippant dans le SARS-CoV-2 RBD et se sont appliquées cette approche à 10 anticorps humains.

Mutations d'anticorps-évasion du mappage SARS-CoV-2

Plus particulièrement, pour tracer des mutations d'anticorps-évasion d'une telle façon, ces scientifiques sont accrus un système pour exprimer RBD conformationally-intact sur l'extérieur des cellules de levure. En outre, ils ont conçu les bibliothèques en double de mutant du RBD de la tension de Wuhan-Hu-1 SARS-CoV-2 pour indiquer exactement les mutations qui permettent l'évasion grande des anticorps.

Alors ils se sont appliqués cette évasion-mutation traçant à 10 anticorps monoclonaux humains : 9 anticorps de neutralisation qui ont été isolés dans les patients COVID-19 convalescents, et une forme recombinée d'un anticorps de non-neutralisation croix-réactif qui a été isolé dans un patient convalescent présentant l'infection originelle de radar à ouverture synthétique (c.-à-d., SARS-CoV-1).

Dans un effort pour améliorer la comparaison des plans d'évasion en travers des anticorps, la graduation multidimensionnelle a été employée pour récapituler des similitudes de mutations d'évasion dans un plot bidimensionnel. Expérimental, des mutations principales d'évasion dans des analyses de neutralisation ont été vérifiées avec l'utilisation des particules lentiviral de pointe-pseudotyped de valider les plans d'évasion.

En conclusion, les chercheurs ont employé la microscopie électronique de négatif-souillure pour examiner le point auquel les plans d'évasion pourraient être rationalisés concernant les structures en trois dimensions des composés d'anticorps-RBD.

Mappage structurel du grippement et de l
Mappage structurel du grippement et de l'évasion d'anticorps. (A-D) Pour chaque anticorps, les expositions de structure la surface de RBD (APB 6M0J) colorée par la mutation d'évasion de grand-effet à chaque site, avec la zone blanche n'indiquant aucun évasion et rouge indiquant la mutation d'évasion la plus intense pour cet anticorps. Des anticorps sont arrangés de sorte que ceux avec les épitopes structurels assimilés soient dans la même Commission, à savoir par si leurs épitopes sont dans (a) le faisceau du RBD, (b) l'arête d'ACE2-binding, (c) l'arête opposée du RBM, ou (d) la selle de la surface de RBM. (e) Structure cristalline du rCR3022-bound RBD (APB 6W41), avec ouvrier dans le pourpre et RBD coloré selon des sites d'évasion comme en (a). (f) Pour 5 anticorps monoclonaux, la limite ouvrière au trimère d'ectodomain de la pointe SARS-CoV-2 a été conçue par microscopie électronique de négatif-souillure (EM). Le RBD est modélisé comme représentation extérieure, colorée selon des sites d'évasion comme en (a). Des réseaux ouvriers sont modélisés en or.  Les noms d'anticorps sont colorés selon la figure 2B : faisceau-gripper, orange ; RBM-gripper, bleu-vert ; Site-gripper du contact ACE2, bleu-foncé. Voir le https://jbloomlab.github.io/SARS-CoV-2-RBD_MAP_Crowe_antibodies/ pour des versions interactives des structures évasion-colorées dedans (A-D).

Nuances du grippement élevé d'affinité

« Les plans donnants droit d'évasion indiquent le point auquel différents anticorps sont échappés par des mutations à superposer ou à sites orthogonaux, et prouvent que les anticorps visant structurellement les régions assimilées ont parfois des mutations d'évasion aux résidus entièrement distincts », disent des chercheurs d'étude en leur papier de bioRxiv.

Dans cette étude, chacun des dix anticorps bondit le SARS-CoV-2 RBD avec l'affinité élevée ; cependant, ils ont différé à portée de la concurrence avec ACE2 pour le grippement de RBD, leurs pouvoirs de neutralisation, ainsi que l'activité hétérospécifique avec SARS-CoV-1.

Ces plans complètent réellement jusqu'ici les approches basées sur structure dominantes qui donnent la surface adjacente matérielle entre le virus et un anticorps mais ne mesurent pas directement l'effet des mutations sur le grippement d'anticorps.

Il y a des nuances remarquables dans lesquelles anticorps d'évasion de mutations différents captés par cet effort de recherches. D'ailleurs, les détails fins des plans d'évasion indiquent que les effets des mutations spécifiques peuvent varier considérablement - même parmi les anticorps qui visent apparemment la même région.

Le modèle rationnel des cocktails d'anticorps

« Les plans complets d'évasion prévoient quelles mutations sont sélectées pendant l'accroissement viral en présence des anticorps uniques, et nous permettent de concevoir l'anticorps évasion-résistant cocktail-y compris des cocktails des anticorps qui concurrencent pour gripper sur la même surface du RBD mais ont différentes mutations d'évasion », récapitulent des auteurs d'étude.

À l'opposé de la sagesse familière, les cocktails d'anticorps ne doivent pas forcément viser différentes régions du RBD afin de supporter l'évasion virale. Une inspection simple des plans d'évasion explique des paires d'anticorps visant la surface adjacente de l'ACE2-binding du RBD sans mutations courantes d'évasion.

Ceci signifie que les plans complets d'évasion-mutation ouvrent fondamentalement la trappe pour le modèle rationnel de la thérapeutique d'anticorps, ainsi que l'évaluation des répercussions antigéniques de l'évolution virale. Dans le même temps, le point à laquelle les mutations qui affectent rigoureusement l'antigénicité de SARS-CoV-2 persistera pendant l'évolution virale reste une question ouverte.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

Written by

Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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    Meštrović, Tomislav. (2020, September 13). Un plan des mutations de l'évasion SARS-CoV-2 active le développement des cocktails thérapeutiques d'anticorps. News-Medical. Retrieved on September 22, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20200913/A-map-of-SARS-CoV-2-escape-mutations-enables-the-development-of-therapeutic-antibody-cocktails.aspx.

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