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Aperçus neufs de stabilité structurelle de protéase de la canalisation SARS-CoV-2

Dans un papier récent de prétirage de bioRxiv*, les chercheurs des USA et l'Italie ont utilisé des simulations de dynamique moléculaire et ont indiqué que la stabilité conformationnelle de l'accepteur SARS-CoV-2, les inhibiteurs attachés, et les réseaux de liaison hydrogène de la protéase principale virale (m)pro sont extrêmement sensibles aux bureaux d'attribution de protonation.

La protéase principale (m)pro du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, un agent causal de la pandémie actuelle de la maladie de coronavirus (COVID-19), jeux une fonction clé dans la durée de vie utile virale en facilitant et en catalysant le clivage de SARS-CoV-2 ont en covalence uni des protéines.

Plus particulièrement, l'enzymepro de M est un homodimère structurellement économisé parmi des coronaviruses, qui lui effectue un objectif plutôt attrayant pour le développement de la thérapeutique antivirale. Récent, une pléthore d'apo de haute résolution et des structures liées par inhibiteur de Mpro ont été déterminées, activant, consécutivement un modèle basé sur structure de médicament.

Du point de vue chimique, Mpro est une protéase de cystéine caractérisée par une Cys-Sa) dyade catalytique non-canonique de histidine-cystéine (. En plus de His41-Cys145, Mpro héberge un grand choix d'histidines - comprenant His163, His164, et His172.

Les conditions de protonation des histidines mentionnées ci-dessus et du Cys145 nucleophile catalytique ont été discutées dans des études précédentes de recherches sur SARS-CoV-1 Mpro (qui entraîne le radar à ouverture synthétique originel), mais pas pour SARS-CoV-2. Cependant, vu la nécessité pressante des options efficaces de demande de règlement dans notre combat contre COVID-19, la recherche pour des inhibiteurspro de M a été intensifiée.

Par exemple, plusieurs inhibiteurs notables ont été recensés, et leurs structures cristallines ont été relâchées, comme l'alpha-ketoamides et le N3 peptidomimetic. Ces structures liées par inhibiteur sont en effet de seuls points de départ pour d'autres stratégies d'optimisation de médicament.

À cette étude neuve, à un organisme de recherche abouti par James C. Gumbart de l'Institut de Technologie de la Géorgie à Atlanta, visant pour déterminer la stabilité structurelle de SARS-CoV-2 Mpro en fonction des bureaux d'attribution de protonation pour des résidus d'histidine et de cystéine. La recherche était un effort de collaboration entre l'Institut de Technologie de la Géorgie, l'université de L'Aquila, institut du CNR de Nanoscience, University of Tennessee, Knoxville, l'Université De Lorraine, l'Université de l'Illinois au l'Urbana-Champagne, laboratoire national d'Oak Ridge et instituts de Novartis pour la recherche biomédicale.

Interactions de structure de dimère de Mpro et d
Interactions de structure de dimère de Mpro et d'accepteur (entrée 6WQF d'APB). Homodimère de Mpro avec les trois domaines illustrés et de code à couleurs comme suit : Monomère vert clair/vert-foncé du domaine I (orange-foncé), du domaine II (or), et du domaine III (A/B) avec les résidus de dyade, le His41 et le Cys145 catalytiques (rendus en réglisse).

Approche méthodologique

« Nous avons vérifié les effets sur les propriétés structurelles de l'apo et des systèmes ligand liés par en modifiant la condition de protonation de la dyade, du Cys145 et du His41 catalytiques, ainsi que ceux de trois histidines près de l'accepteur de substrat, du His163, du His164, et du His172 », des auteurs d'étude récapitulent leur approche méthodologique.

Tenant compte de l'ambiguïté analogue dans les conditions de protonation de SARS-CoV-2 Mpro, les chercheurs ont examiné la stabilité de 12 conditions possibles de protonation de la protéase. Des simulations détaillées de dynamique moléculaire de l'apo et les dimères liés par inhibiteurpro de M ont été exécutés pour chaque condition, avec l'analyse suivante de donner droit les propriétés structurelles et dynamiques.

L'adhérence d'hydrogène a été évaluée pour les résidus appropriés de la protéine, ainsi qu'entre les inhibiteurs attachés et la protéine. En conclusion, deux inhibiteurs ont été étudiés en détail : N3 peptidomimetic et un alpha-ketoamide très efficace.

Combinaisons multiples de protonation

Cette étude a constaté que la condition protonated de His41/deprotonated Cys145 de la dyade catalytique est réellement instable dans les conformations de structure cristalline, comme démontré par plus grand écart de valeur efficace, configurations changées d'adhérence d'hydrogène, et le dénouement des inhibiteurs. Néanmoins, cette condition peut exister comme cliché intermédiaire passager de réaction.

Les chercheurs ont également prouvé que le protonation His163 et His172 indique le résultat dans des perturbations considérables à plusieurs liaisons hydrogènes par rapport aux conformations de structure cristalline.

Supplémentaire, on a régulièrement observé le volume diminué de poche dans les simulations pour la condition HP163. En même temps, les calculs de libre-énergie montrés ont diminué l'affinité pour les deux inhibiteurs vérifiés dans cette condition, qui trace qualitativement les réductions observées d'adhérence d'hydrogène.

Contrairement aux autres histidines, cet organisme de recherche a déterminé que les combinaisons multiples de protonation sont viables pour les paires His41-His164. Par conséquent, ces résidus peuvent prendre différentes conditions de protonation pendant le procédé de clivage de protéine.

Adhérence d
Adhérence d'hydrogène dans la poche S1. Les configurations d'exemple A) de la caractéristique de HD41-HE164 du S1 robuste empochent des interactions, B) HE41-HD164-HP172 illustrant la rupture du S1' - l'interaction Glu166 et la perte de la liaison hydrogène His163-Tyr161, et C) HE41-HP163-HD164 dépeignant la perte du don de la liaison hydrogène Tyr161 et de l'interaction His172-Glu166.

Implications pour l'amélioration et le modèle de médicament

« Nos résultats illustrent l'importance d'employer les conditions appropriées de protonation d'histidine pour modéliser exactement la structure et la dynamique de SARS-CoV-2 Mpro dans l'apo et les conditions liées par inhibiteur, un préalable nécessaire aux efforts de médicament-modèle », récapitulent des auteurs d'étude en cet article de bioRxiv.

En d'autres termes, les conditions de protonation les plus importantes des histidinespro de M doivent être considérées pour des efforts d'optimisation de N3 peptidomimetic et d'alpha-ketoamide, ainsi que pour le modèle rationnel et visé d'autres inhibiteurs.

Néanmoins, in silico les écrans de haut-débit des inhibiteurs potentiels neufs tireront bénéfice d'être exécuté sur chacune des conditions de protonation considérées comme en cet article, principalement le rendre faisable quand le ligand est présent. Ce sera réellement un thème récurrent dans d'autres efforts de recherches sur ce sujet.

Adhérence d
Adhérence d'hydrogène de Ketoamide dans la condition du protonation HE41-HD164. Dans les deux Commissions, des liaisons hydrogènes entre le ligand (réglisse vert clair) et la protéine sont indiquées avec une ligne bleue, alors que ceux avec de l'eau ou entre les résidus de protéine sont rouges. A) Région autour de l'eau cristallographique. B) conformation dans laquelle le His164 a tourné, effectuant une liaison hydrogène avec le réseau général de Met162. L'eau cristallographique a été relâchée.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

Written by

Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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