Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

Nuevos discernimientos en la estabilidad estructural de la proteasa de la cañería maestra SARS-CoV-2

En un papel reciente de la prueba preliminar del bioRxiv*, los investigadores de los E.E.U.U. e Italia utilizaron simulaciones de la dinámica molecular y revelaron que la estabilidad conformacional del punto de enlace SARS-CoV-2, los inhibidores encuadernados, y las redes de la ligazón de hidrógeno de la proteasa principal viral (m)pro son altamente sensibles a las asignaciones del protonation.

La proteasa principal (m)pro del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, un agente causativo del pandémico en curso de la enfermedad del coronavirus (COVID-19), juegos un papel dominante en el ciclo vital viral facilitando y catalizando la hendidura de SARS-CoV-2 covalente combinaron las proteínas.

Más concretamente, la enzimapro de M es un homodimer estructural conservado entre coronaviruses, que le hace un objetivo bastante atractivo para el revelado de la terapéutica antivirus. Recientemente, una plétora de apo de alta resolución y las estructuras del inhibidor-salto de Mpro se han determinado, habilitando, a su vez un diseño estructura-basado de la droga.

De la perspectiva química, Mpro es una proteasa de la cisteína caracterizada por una Cys-Su) díada catalítica no-canónica de la histidina-cisteína (. Además de His41-Cys145, Mpro abriga una variedad de histidinas - incluyendo His163, His164, e His172.

Los estados del protonation de las histidinas ya mencionadas y del Cys145 nucleophile catalítico se han discutido en estudios anteriores de la investigación en SARS-CoV-1 Mpro (que causa el SARS original), pero no para SARS-CoV-2. Sin embargo, dado la necesidad acuciante de opciones eficaces del tratamiento en nuestro combate contra COVID-19, se ha intensificado la búsqueda parapro los inhibidores de M.

Por ejemplo, se han determinado varios inhibidores notables, y sus estructuras cristalinas se han liberado, por ejemplo alfa-ketoamides y N3 peptidomimetic. Estas estructuras del inhibidor-salto son de hecho puntos de partida únicos para estrategias de optimización más futuras de la droga.

En este nuevo estudio, un grupo de investigación llevado por James C. Gumbart del Instituto de Tecnología de Georgia en Atlanta, estado dirigido para determinar la estabilidad estructural de SARS-CoV-2 Mpro en función de las asignaciones del protonation para los residuos de la histidina y de la cisteína. La investigación era un esfuerzo colaborativo entre el Instituto de Tecnología de Georgia, la universidad de L'Aquila, instituto del CNR de Nanoscience, University of Tennessee, Knoxville, el Université de Lorena, la Universidad de Illinois en el Urbana-Chamán, laboratorio nacional de la Oak Ridge e institutos de Novartis para la investigación biomédica.

Estructura del dimero de Mpro y acciones recíprocas del punto de enlace (asiento 6WQF del PDB). Homodimer de Mpro con los tres dominios ilustrados y codificado por color como sigue: Monómero verde claro/verde oscuro del dominio I (anaranjado oscuro), del dominio II (oro), y del dominio III (A/B) con los residuos de la díada, el His41 y el Cys145 catalíticos (rendidos en regaliz).
Estructura del dimero de Mpro y acciones recíprocas del punto de enlace (asiento 6WQF del PDB). Homodimer de Mpro con los tres dominios ilustrados y codificado por color como sigue: Monómero verde claro/verde oscuro del dominio I (anaranjado oscuro), del dominio II (oro), y del dominio III (A/B) con los residuos de la díada, el His41 y el Cys145 catalíticos (rendidos en regaliz).

Aproximación metodológica

“Investigamos los efectos sobre las propiedades estructurales del apo y de los sistemas del ligand-salto alterando el estado del protonation de la díada, del Cys145 y del His41 catalíticos, así como los de tres histidinas cerca del punto de enlace del substrato, del His163, del His164, y del His172”, los autores del estudio resumen su aproximación metodológica.

Teniendo en cuenta ambigüedad emparentada en los estados del protonation de SARS-CoV-2 Mpro, los investigadores han observado en la estabilidad de 12 estados posibles del protonation de la proteasa. Las simulaciones detalladas de la dinámica molecular del apo y de los dimeros del inhibidor-saltopro M fueron realizadas para cada estado, con el análisis subsiguiente de resultar las propiedades estructurales y dinámicas.

La vinculación del hidrógeno fue fijada para los residuos relevantes de la proteína, así como entre los inhibidores encuadernados y la proteína. Finalmente, dos inhibidores fueron estudiados detalladamente: N3 peptidomimetic y una alfa-ketoamide muy potente.

Combinaciones múltiples del protonation

Este estudio encontró que el estado protonated de His41/deprotonated Cys145 de la díada catalítica es real inestable en las conformaciones de la estructura cristalina, según lo evidenciado la desviación de media cuadrática creciente, las configuraciones cambiadas de la vinculación del hidrógeno, y desenredando de los inhibidores. No obstante, este estado puede existir como intermedio transitorio de la reacción.

Los investigadores también han mostrado que el protonation His163 e His172 declara resultado en perturbaciones sustanciales a varias ligazones de hidrógeno con respecto a conformaciones de la estructura cristalina.

Además, el volumen disminuido de la cavidad fue observado regularmente en las simulaciones para el estado HP163. Al mismo tiempo, los cálculos de la libre-energía mostrados disminuyeron la afinidad para ambos inhibidores probados en este estado, que traza cualitativo las reducciones observadas de la vinculación del hidrógeno.

En contraste con las otras histidinas, este grupo de investigación ha determinado que las combinaciones múltiples del protonation son viables para los pares His41-His164. Por lo tanto, estos residuos pueden adquirir diversos estados del protonation durante el proceso de la hendidura de la proteína.

Vinculación del hidrógeno en la cavidad S1. Las configuraciones del ejemplo A) de HD41-HE164 característico del S1 robusto embolsan acciones recíprocas, B) HE41-HD164-HP172 que ilustra la ruptura del S1
Vinculación del hidrógeno en la cavidad S1. Las configuraciones del ejemplo A) de HD41-HE164 característico del S1 robusto embolsan acciones recíprocas, B) HE41-HD164-HP172 que ilustra la ruptura del S1' - la acción recíproca Glu166 y baja de la ligazón de hidrógeno His163-Tyr161, y C) HE41-HP163-HD164 que representa la baja de la donación de la ligazón de hidrógeno Tyr161 y de la acción recíproca His172-Glu166.

Implicaciones para la mejoría y el diseño de la droga

“Nuestros resultados ilustran la importancia de usar estados apropiados del protonation de la histidina para modelar exacto la estructura y las dinámicas de SARS-CoV-2 Mpro en el apo y los estados del inhibidor-salto, un requisito previo necesario para los esfuerzos del droga-diseño”, resumen a autores del estudio en este papel del bioRxiv.

Es decir los estados más importantes del protonation de las histidinaspro de M tienen que ser considerados para los esfuerzos de la optimización de N3 peptidomimetic y de la alfa-ketoamide, así como para el diseño racional y apuntado de otros inhibidores.

No obstante, in silico las pantallas de la alto-producción de nuevos inhibidores potenciales se beneficiarán de la ejecución en cada uno de los estados del protonation considerados en este papel, sobre todo hacerlo posible cuando el ligand está presente. Esto será definitivamente un tema que se repite en esfuerzos más futuros de la investigación en este tema.

Vinculación del hidrógeno de Ketoamide en el estado del protonation HE41-HD164. En ambos paneles, las ligazones de hidrógeno entre el ligand (regaliz verde claro) y la proteína se indican con una línea azul, mientras que ésas con agua o entre los residuos de la proteína son rojas. A) Región alrededor del agua cristalográfica. B) conformación en la cual el His164 ha girado, haciendo una ligazón de hidrógeno con la espina dorsal de Met162. Se ha liberado el agua cristalográfica.
Vinculación del hidrógeno de Ketoamide en el estado del protonation HE41-HD164. En ambos paneles, las ligazones de hidrógeno entre el ligand (regaliz verde claro) y la proteína se indican con una línea azul, mientras que ésas con agua o entre los residuos de la proteína son rojas. A) Región alrededor del agua cristalográfica. B) conformación en la cual el His164 ha girado, haciendo una ligazón de hidrógeno con la espina dorsal de Met162. Se ha liberado el agua cristalográfica.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

Written by

Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

Citations

Please use one of the following formats to cite this article in your essay, paper or report:

  • APA

    Meštrović, Tomislav. (2020, September 13). Nuevos discernimientos en la estabilidad estructural de la proteasa de la cañería maestra SARS-CoV-2. News-Medical. Retrieved on December 05, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20200913/New-insights-into-structural-stability-of-SARS-CoV-2-main-protease.aspx.

  • MLA

    Meštrović, Tomislav. "Nuevos discernimientos en la estabilidad estructural de la proteasa de la cañería maestra SARS-CoV-2". News-Medical. 05 December 2020. <https://www.news-medical.net/news/20200913/New-insights-into-structural-stability-of-SARS-CoV-2-main-protease.aspx>.

  • Chicago

    Meštrović, Tomislav. "Nuevos discernimientos en la estabilidad estructural de la proteasa de la cañería maestra SARS-CoV-2". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20200913/New-insights-into-structural-stability-of-SARS-CoV-2-main-protease.aspx. (accessed December 05, 2020).

  • Harvard

    Meštrović, Tomislav. 2020. Nuevos discernimientos en la estabilidad estructural de la proteasa de la cañería maestra SARS-CoV-2. News-Medical, viewed 05 December 2020, https://www.news-medical.net/news/20200913/New-insights-into-structural-stability-of-SARS-CoV-2-main-protease.aspx.