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Il ritmo circadiano pregiudica la risposta immunitaria di infezione SARS-CoV-2 ed ospite

In un documento interessante della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, i ricercatori francesi indicano che il giorno di tempo può pregiudicare l'infezione con il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo come pure guidano la risposta immunitaria ospite successivo - implicando che il ritmo circadiano possa bene essere un obiettivo novello per la gestione della progressione virale.

Il ritmo circadiano può essere descritto come l'orologio interno di 24 ore nel cervello umano che salda i cicli della vigilanza e della sonnolenza mentre una risposta ad indicatore luminoso cambia nell'ambiente. Oltre al suo ruolo fondamentale nella regolamentazione delle funzioni biologiche, il ritmo circadiano è stato proposto come regolatore delle infezioni virali.

Più specificamente, l'ora quando l'infezione ha accaduto è stata trovata per essere abbastanza importante per la progressione di malattia di vari malattie/agenti virali, quali influenza, il virus respiratorio sinciziale ed il tipo 3 virus della parainfluenza.

È considerevole che tutti i questi sono virus respiratori come SARS-CoV-2, l'agente causativo della pandemia in corso e perturbatrice di malattia di coronavirus (COVID-19). D'importanza, ancora stiamo cercando uno strumento ottimale per il miglioramento della prognosi dell'infezione.

Microscopio elettronico a scansione di Colorized di una cella infettata molto con le particelle del virus SARS-CoV-2 (giallo), isolate da un campione paziente. L
Microscopio elettronico a scansione di Colorized di una cella infettata molto con le particelle del virus SARS-CoV-2 (giallo), isolate da un campione paziente. L'area nera nell'immagine è spazio extracellulare fra le celle. L'immagine catturata al NIAID ha integrato la funzione di ricerca (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Sfondo genetico del ritmo circadiano

È conosciuto che il rhythmicity suddetto altamente conta sugli oscillatori centrali e periferici, di cui l'attività dipende da due cicli di feedback principali governati dalla cascata del gene dell'orologio in applicazione del regolamento del gene primario dell'orologio - Bmal1.

Di conseguenza, l'espulsione di Bmal1 fa diminuire in maniera sconvolgente la replica di vari virus - compreso febbre rompiossa o Zika. Inoltre, fra le proteine chiave che sono comprese nell'interazione SARS-CoV-2 con il host, gli studi precedenti hanno indicato che circa 30% di loro sono associati con la via circadiana.

Tuttavia, la prova di se il ritmo circadiano è implicato nell'infezione SARS-CoV-2 delle cellule umane ancora sta mancando di. Ecco perché un gruppo di ricerca dalla Francia, piombo da Aïssatou Bailo Diallo, MSc dal Aix Marsiglia Université ed infezione di IHU-Méditerranée a Marsiglia (Francia), ha deciso di affrontare questo problema della ricerca frontalmente usando i monociti umani.

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L'infezione SARS-CoV-2 è collegamento al ritmo circadiano circadiano del ritmo (A) di BMAL1 ed i geni dell'OROLOGIO in monocito facendo uso di Cosinor modellano. (B) caricamento del virus a tempo ZT6 e ZT17. (C) maschere di indice analitico e del rappresentante di fagocitosi dei monociti (actina F259 nel verde e nucleo in blu) infettati dal virus SARS-CoV-2 (rosso). (D) livello di  IL-6, IL-1 e di IL-10 delle celle non stimolate (rosso) ed infettate a ZT6 e a ZT17.

Oscillazioni circadiane studianti

I ricercatori in primo luogo si sono domandati se l'infezione dei monociti, che sono cellule umane immuni innate influenzate da COVID-19, aderisce alle oscillazioni circadiane. Durante il periodo di 24 ore, ogni tre ore, l'acido ribonucleico di totale (RNA) sono state estratte e l'espressione dei geni dell'orologio e di Bmal1 è stata studiata in monociti non stimolati.

La rilevazione di SARS-CoV-2 è stata realizzata con l'uso della PCR inversa quantitativa in tempo reale una tappa della trascrizione. Inoltre, SARS-CoV-2 inizialmente è stato contrassegnato con un anticorpo anti-SARS-CoV-2, seguito da un anticorpo secondario di Alexa 647 del anti-coniglio.

Tutte le maschere sono state ottenute con l'uso di microscopia confocale. Per concludere, tutti i livelli di interleuchina sono stati misurati nei supernatants delle cellule impiegando un metodo di accertamento enzima-collegato dell'immunosorbente.

Come SARS-CoV-2 sfrutta la via dell'orologio

“Dimostriamo qui che il giorno di tempo dell'infezione SARS-CoV-2 determina l'infezione coerente virale/risposta immunitaria ospite e della replica„, diciamo gli autori di studio. “È probabile che SARS-CoV-2 sfrutta la via dell'orologio per il suo proprio guadagno„, essi aggiunge.

L'espressione dei geni studianti ha esibito il ritmo circadiano in monociti con un acrophase (picco del ritmo) e un bathyphase (la depressione del ritmo) a tempo di Zeitgeber (nome tedesco per il sincronizzatore) 6 e 17 (cioè, ZT6 e ZT17). Basicamente, questi punti infedeli denotano l'inizio dell'attivo ed i periodi di riposo in persone umane.

Ancora, dopo 48 ore, la quantità di SARS-CoV-2 aumentato di monocito infettato a ZT6 rispetto a ZT17. Inoltre, la quantità del virus a ZT6 è stata collegata alla versione sostanzialmente aumentata di interleukin-6, di interleukin-1β e di interleukin-10 una volta confrontata a ZT17.

In breve, l'interazione di SARS-CoV-2 con i monociti umani ha richiesto l'aumento dei reticoli distinti di citochina secondo il giorno e per la prima volta, è stato indicato che l'entrata delle cellule e la moltiplicazione di SARS-CoV-2 in monociti differisce con l'ora.

Ritmo circadiano e droghe

“I nostri risultati supportano la considerazione del ritmo circadiano nella progressione di malattia SARS-CoV-2 e suggeriscono che il ritmo circadiano rappresenti un obiettivo novello per la gestione della progressione virale„, riassumono gli autori di studio in loro documento del bioRxiv.

Ancora, questo studio egualmente sottolinea il significato della sincronizzazione di tutte le soluzioni del trattamento amministrate ai pazienti COVID-19, poiché il ritmo circadiano è stato trovato per essere implicato in farmacocinesi di varie droghe.

Per concludere, la perturbazione ben nota del ritmo circadiano caratteristica per le unità di cure intensive dovrebbe non essere trascurata mai nella gestione clinica dei pazienti che presentano con i moduli severi di COVID-19.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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