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O ritmo circadiano afecta a resposta imune da infecção SARS-CoV-2 e do anfitrião

Em um papel interessante da pré-impressão do bioRxiv*, os pesquisadores franceses mostram que o dia do tempo pode afectar a infecção com o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), assim como guiam a resposta imune do anfitrião subseqüente - implicando que o ritmo circadiano pode bem ser um alvo novo para controlar a progressão viral.

O ritmo circadiano pode ser descrito como o pulso de disparo interno de 24 horas no cérebro humano que equilibra ciclos do precaução e da sonolência enquanto uma resposta à luz muda no ambiente. Além do que seu papel essencial em regular funções biológicas, o ritmo circadiano foi propor como um regulador de infecções virais.

Mais especificamente, a hora quando a infecção ocorreu foi encontrada para ser bastante importante para a progressão da doença de diversos doenças/agentes virais diferentes, tais como a gripe, o vírus syncytial respiratório, e o tipo 3 vírus do Parainfluenza.

É notável que toda a estes é os vírus respiratórios como SARS-CoV-2, agente causal da pandemia em curso e disruptiva da doença do coronavirus (COVID-19). Importante, nós ainda estamos procurarando por uma ferramenta óptima para melhorar o prognóstico da infecção.

Micrografia de elétron da exploração de Colorized de uma pilha contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-CoV-2 (amarelo), isoladas de uma amostra paciente. A área preta na imagem é espaço extracelular entre as pilhas. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron da exploração de Colorized de uma pilha contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-CoV-2 (amarelo), isoladas de uma amostra paciente. A área preta na imagem é espaço extracelular entre as pilhas. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Fundo genético do ritmo circadiano

Sabe-se que o rhythmicity acima mencionado confia altamente nos osciladores centrais e periféricos, cuja a actividade depende de dois laços de feedback principais governados pela cascata do gene do pulso de disparo sob o regulamento do gene preliminar do pulso de disparo - Bmal1.

Conseqüentemente, o nocaute de Bmal1 diminui impressionante a réplica de diversos vírus diferentes - incluir a dengue ou o Zika. Além disso, entre as proteínas chaves que são envolvidas na interacção SARS-CoV-2 com o anfitrião, os estudos precedentes mostraram que aproximadamente 30% delas estão associadas com o caminho circadiano.

Contudo, a evidência de se o ritmo circadiano está implicado na infecção SARS-CoV-2 de pilhas humanas ainda está faltando. Eis porque um grupo de investigação de França, conduzido por Aïssatou Bailo Diallo, CAM do Aix Marselha Université e infecção de IHU-Méditerranée em Marselha (França), decidiu abordar esta pergunta da pesquisa frontal usando monocytes humanos.

A infecção SARS-CoV-2 é relação ao ritmo circadiano de ritmo circadiano (a) de BMAL1 e os genes do PULSO DE DISPARO no monocyte que usa Cosinor modelam. (b) Carga do vírus no tempo ZT6 e ZT17. (c) Imagens do deslocamento predeterminado e do representante da fagocitose dos monocytes (actínio F259 no verde e núcleo no azul) contaminados pelo vírus SARS-CoV-2 (vermelho). (d) Nível do  IL-6, IL-1 e do IL-10 de pilhas unstimulated (vermelho) e contaminadas em ZT6 e em ZT17.
A infecção SARS-CoV-2 é relação ao ritmo circadiano de ritmo circadiano (a) de BMAL1 e os genes do PULSO DE DISPARO no monocyte que usa Cosinor modelam. (b) Carga do vírus no tempo ZT6 e ZT17. (c) Imagens do deslocamento predeterminado e do representante da fagocitose dos monocytes (actínio F259 no verde e núcleo no azul) contaminados pelo vírus SARS-CoV-2 (vermelho). (d) Nível do  IL-6, IL-1 e do IL-10 de pilhas unstimulated (vermelho) e contaminadas em ZT6 e em ZT17.

Oscilações circadianos de investigação

Os pesquisadores quiseram saber primeiramente se a infecção dos monocytes, que são pilhas humanas imunes inatas afetadas por COVID-19, adere às oscilações circadianos. Durante um período de 24 horas, cada três horas, ácido ribonucléico do total (RNA) foram extraídas, e a expressão de genes de Bmal1 e de pulso de disparo foram investigadas em monocytes unstimulated.

A detecção de SARS-CoV-2 foi executada com o uso do PCR reverso quantitativo da transcrição do tempo real de uma etapa. Além disso, SARS-CoV-2 foi etiquetado inicialmente com um anticorpo anti-SARS-CoV-2, seguido por um anticorpo secundário de Alexa 647 do anti-coelho.

Todas as imagens foram obtidas com o uso da microscopia confocal. Finalmente, todos os níveis do interleukin foram medidos em supernatants da pilha empregando um método de ensaio enzima-ligado da imunoabsorção.

Como SARS-CoV-2 explora o caminho do pulso de disparo

“Nós demonstramos aqui que o dia do tempo da infecção SARS-CoV-2 determina a infecção consistentemente viral/resposta imune da réplica e do anfitrião”, dizemos autores do estudo. “É provável que SARS-CoV-2 explora o caminho do pulso de disparo para seu próprio ganho”, eles adiciona.

A expressão de genes de investigação exibiu o ritmo circadiano nos monocytes com um acrophase (pico do ritmo) e um bathyphase (a calha do ritmo) no tempo de Zeitgeber (nome alemão para o sincronizador) 6 e 17 (isto é, ZT6 e ZT17). Basicamente, estes pontos duas vezes denotam o começo do active e os períodos de descanso em indivíduos humanos.

Além disso, após 48 horas, a quantidade de SARS-CoV-2 aumentado no monocyte contaminado em ZT6 em comparação com ZT17. Igualmente, a quantidade do vírus em ZT6 foi ligada à liberação substancialmente aumentada de interleukin-6, de interleukin-1β, e de interleukin-10 quando comparada a ZT17.

Em resumo, a interacção de SARS-CoV-2 com monocytes humanos alertou a elevação de testes padrões distintos do cytokine de acordo com o dia, e pela primeira vez, mostrou-se que a entrada da pilha e a multiplicação de SARS-CoV-2 nos monocytes diferem com a hora.

Ritmo circadiano e drogas

“Nossos resultados apoiam a consideração do ritmo circadiano na progressão da doença SARS-CoV-2 e sugerem que o ritmo circadiano represente um alvo novo para controlar a progressão viral”, resumem autores do estudo em seu papel do bioRxiv.

Além disso, este estudo igualmente sublinha o significado do sincronismo de todas as soluções do tratamento administradas aos pacientes COVID-19, desde que o ritmo circadiano foi encontrado para ser implicado nas farmacocinética de diversas drogas diferentes.

Finalmente, o distúrbio conhecido do ritmo circadiano característico para unidades de cuidados intensivos deve nunca ser negligenciado na gestão clínica dos pacientes que apresentam com formulários severos de COVID-19.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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