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Respostas imunes de sistema nervoso central a COVID-19

Embora seja claro que o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), o agente causal da pandemia COVID-19 actual, primeiramente deficiência orgânica das causas do sistema respiratório, crescendo a evidência indica seus efeitos em outros sistemas do órgão, incluindo nosso sistema nervoso central (CNS). A pesquisa conduzida em pacientes da doença COVID-19 mostrou que os sintomas neurológicos de uma exibição do subconjunto, mas não são claros se SARS-CoV-2 afecta directamente o CNS ou se os sintomas neurológicos estão ligados aos mecanismos imune-negociados secundários.

Um estudo recente publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão por cientistas da Faculdade de Medicina de Yale, da Universidade da California, da escola de Yale da saúde pública, da Universidade de Yale, e do Howard Hughes Medical Institute examinou o impacto da infecção SARS-CoV-2 no CNS. A equipe estudou as mudanças inflamatórios causadas pela infecção SARS-CoV-2 no CNS usando análises emparelhadas do líquido cerebrospinal (CSF) e do sangue.

Detalhes do estudo

Os pacientes COVID-19 admitidos ao hospital de Yale New Haven com sintomas neurológicos foram registrados neste estudo. Os pacientes submetiam-se à punctura lombar clínica e consentido na coleção adicional do CSF para fins de investigação.

Envelheça e sexo-combinou os povos que eram o negativo SARS-CoV-2 servido como controles. O CSF e as amostras de sangue foram processados para o uso no RNA da único-pilha que arranja em seqüência e avaliados para anticorpos usando a nova varredura, uma biblioteca feita sob encomenda do fago-indicador que contem 9 antígenos SARS-CoV-2. Para estudos em um modelo do rato, 6 a 12 ratos semanas de idade de ambos os sexos foram usados.

Paisagem imunológica distinta do CSF do paciente COVID-19 contra PBMC. (a) Diagrama esquemático do projecto do estudo. O CSF e o sangue foram recolhidos de saudável e os pacientes COVID-19 e as pilhas foram recolhidos junto com o supernatant e o plasma do CSF para a análise a jusante. (b e c) Luminex basearam o perfilamento do cytokine de CSF (fileira superior) e de plasma (fileira inferior) do controle e dos pacientes COVID-19. b, cytokines aumentou significativamente no plasma dos pacientes COVID-19 mas não no CSF. c, cytokines aumentou significativamente no CSF dos pacientes COVID-19 mas não no plasma. A cor dos pontos indica a identidade paciente original (d) projecção de UMAP de único RNA-arranjar em seqüência da pilha 10x do CSF e do PBMC de saudável e dos pacientes COVID-19. (e) Lote virado que mostra genes diferencial expressados em pilhas imunes inatas dos pacientes COVID-19 contra pacientes saudáveis no CSF e no PBMC. (f) Contagens normalizadas de transcritos de IL12A em um nível da população para pilhas imunes inatas. (g) Análise de Interferome de genes diferencial expressados upregulated em pilhas dendrítico COVID-19 do paciente CSF comparado ao paciente saudável CSF. (h) Enriquecimento da ontologia do gene dos genes upregulated em pilhas de NK dos pacientes COVID-19 no CSF e em PBMC. (i) Análise de CellPhoneDB da interacção entre pilhas imunes inatas e pilhas imunes adaptáveis aglomerando mostrado no figo 1d. O número de interacções entre as pilhas no CSF dos pacientes COVID-19 foi subtraído pelo número de interacções no CSF de pacientes do controle para derivar o heatmap. Os dados do Cytokine são derivados de n = 6 para o controle e o COVID-19 CSF, e n = 5 para o controle e o plasma COVID-19. A única pilha RNA-segs. é derivada de um total de 16 bibliotecas geradas por nós, e 8 controles adicionais de uma série de dados previamente publicada (n = 3 para o controle CSF e PBMC, n = 5 para COVID-19 CSF e PBMC, e n = 8 de Portas e outros 2020). o t-teste desirmanado Dois-atado foi executado (*, P<0.05).
Paisagem imunológica distinta do CSF do paciente COVID-19 contra PBMC. (a) Diagrama esquemático do projecto do estudo. O CSF e o sangue foram recolhidos de saudável e os pacientes COVID-19 e as pilhas foram recolhidos junto com o supernatant e o plasma do CSF para a análise a jusante. (b e c) Luminex basearam o perfilamento do cytokine de CSF (fileira superior) e de plasma (fileira inferior) do controle e dos pacientes COVID-19. b, cytokines aumentou significativamente no plasma dos pacientes COVID-19 mas não no CSF. c, cytokines aumentou significativamente no CSF dos pacientes COVID-19 mas não no plasma. A cor dos pontos indica a identidade paciente original (d) projecção de UMAP de único RNA-arranjar em seqüência da pilha 10x do CSF e do PBMC de saudável e dos pacientes COVID-19. (e) Lote virado que mostra genes diferencial expressados (DEGs) em pilhas imunes inatas dos pacientes COVID-19 contra pacientes saudáveis no CSF e no PBMC. (f) Contagens normalizadas de transcritos de IL12A em um nível da população para pilhas imunes inatas. (g) Análise de Interferome de genes diferencial expressados upregulated em pilhas dendrítico COVID-19 do paciente CSF comparado ao paciente saudável CSF. (h) Enriquecimento da ontologia do gene dos genes upregulated em pilhas de NK dos pacientes COVID-19 no CSF e em PBMC. (i) Análise de CellPhoneDB da interacção entre pilhas imunes inatas e pilhas imunes adaptáveis aglomerando mostrado no figo 1d. O número de interacções entre as pilhas no CSF dos pacientes COVID-19 foi subtraído pelo número de interacções no CSF de pacientes do controle para derivar o heatmap. Os dados do Cytokine são derivados de n = 6 para o controle e o COVID-19 CSF, e n = 5 para o controle e o plasma COVID-19. A única pilha RNA-segs. é derivada de um total de 16 bibliotecas geradas por nós, e 8 controles adicionais de uma série de dados previamente publicada (n = 3 para o controle CSF e PBMC, n = 5 para COVID-19 CSF e PBMC, e n = 8 de Portas e outros 2020). o t-teste desirmanado Dois-atado foi executado (*, P<0.05).

Resultados do estudo

Todos os pacientes estudados tiveram os anticorpos anti-SARS-CoV-2 no CSF, mas havia umas diferenças impressionantes na especificidade do resumo do anticorpo no CSF e na predominância de seqüências do receptor da pilha de B. A equipe encontrou uma presença significativa de pilhas de B no CSF dos pacientes COVID-19 comparados àquele nos controles. arranjar em seqüência do RNA da Único-pilha mostrou diversos subtipos da pilha de B nas pilhas mononuclear do CSF e do sangue periférico (PBMCs).

“Nós testamos se a invasão viral no CNS pode conduzir a uma resposta dividida em compartimentos do anticorpo usando um modelo que do rato nós desenvolvemos recentemente que separasse confiantemente a infecção pulmonaa e neurológica de SARS-CoV-213,” escrevemos os autores.

Os estudos da infecção SARS-CoV-2 nos ratos CNS mostrados localizaram e dividiram em compartimentos a resposta do anticorpo do CNS que segue o neuroinvasion viral. Para uma infecção SARS-CoV-2 localizada ao pulmão, havia umas respostas aumentadas do anticorpo no pulmão e no soro dos ratos e uma presença muito baixa do anticorpo no cérebro ou no CSF. Na administração intranasal de SARS-CoV-2, havia os anticorpos aumentados em todos os 4 compartimentos - soro, pulmão, cérebro, e CSF. Finalmente, na administração SARS-CoV-2 intracranial, a resposta do anticorpo era mais robusta no cérebro e no CSF e ausente no soro e no pulmão dos ratos.

Que os resultados significam para os pacientes COVID-19?

O CSF é produzido no cérebro e é o único substituto do tecido do CNS que pode prontamente ser provado nos seres humanos.  Com a ajuda do CSF e da avaliação do sangue nos pacientes COVID-19 agudos com sintomas neurológicos, a equipe podia mostrar a CNS dividido em compartimentos a resposta imune à infecção SARS-CoV-2.

Os resultados deste estudo destacam as respostas imunes CNS-específicas à infecção SARS-CoV-2 e sublinham a importância do tratamento informado dos sintomas neurológicos ligados a COVID-19. Estes resultados demonstram que o CSF é um substituto melhor do que o soro para estudar a resposta do cérebro à infecção SARS-CoV-2. Igualmente mostram que as respostas do anticorpo do CNS podem ocorrer independentemente e na ausência da infecção sistemática.

A equipe notou testes padrões originais repertórios na pilha de T e de B de pilhas do CSF. Embora houvesse alguma sobreposição entre os clone da parte superior T e da pilha de B na circulação e no CSF, os clone da pilha a mais abundante de T e de B eram mais ou menos originais a cada compartimento.

“Nós encontramos um aumento no CSF mas não o plasma IL-12 e IL-1b, cytokines centrais para coordenar respostas imunes inatas e adaptáveis aos micróbios patogénicos de invasão, e encontramos mais a evidência transcricional para o papel de IL-12 e de IL-1 na contribuição à resposta imune do CNS a SARS-CoV-2, com mudanças transcricionais nas pilhas de T do effector do CSF que estão sendo enriquecidas para respostas a IL-12 e a IL-1. ”, diga os autores.

Os anticorpos do CNS eram diferentes daquele presente no soro. A presença do anticorpo SARS-CoV-2 no CSF dos pacientes COVID-19 mostra claramente a infecção viral do CNS. Totais, os resultados do estudo mostram que os sintomas neurológicos nos pacientes COVID-19 podem ser em parte devido a uma resposta imune separada dentro do CNS e que o tratamento COVID-19 pode tirar proveito das terapias visadas que se centram sobre respostas imunes divididas em compartimentos.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
  • Immunologically distinct responses occur in the CNS of COVID-19 patients Eric Song, Ryan D Chow, Ruoyi Jiang, Colin R. Zamecnik, Rita P Loudermilk, Yile Dai, Feimei Liu, Bertie Geng, Jennifer Chiarella, Benjamin Israelow, Arnau Casanovas-Massana, Albert I Ko, Aaron Ring, Steven H. Kleinstein, Serena Spudich, Michael R Wilson, Akiko Iwasaki, Shelli F. Farhadian bioRxiv 2020.09.11.293464; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.11.293464
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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