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A enzima LRRK2 suprime a síntese da proteína na doença de Parkinson

Em um estudo recentemente publicado, os pesquisadores da ciência biológica de Turku centram-se na universidade de Turku e a universidade de Åbo Akademi em Finlandia monitorou a produção de proteínas novas como foram produzidos pela maquinaria da construção da proteína das pilhas, o ribosome.

Encontraram que nas células epiteliais obtidas do antebraço dos pacientes de Parkinson, a tradução de RNA na proteína estêve reduzida comparou às pilhas dos doadores saudáveis de uma idade similar. A razão para esta era uma enzima chamada LRRK2 que era mais activo dentro - as pilhas pacientes comparadas às pilhas dos doadores saudáveis.

“Estes resultados são interessantes porque LRRK2 é pensado para contribuir à doença de Parkinson, mas precisamente como, não se sabe ainda,” diz o autor principal Eleanor Coffey, autor principal do artigo.

Embora a droga programe os inibidores LRRK2 se tornando para tratar Parkinson seja já corrente, é ainda importante compreender o que LRRK2 está fazendo nas pilhas que podem contribuir à doença.”

Prasannakumar Deshpande, primeiro autor do estudo, universidade de Turku

Uma vez que insecticida comum ajudado a desembaraçar o mecanismo

Quando os pesquisadores adicionaram o inibidor LRRK2 droga-se às amostras pacientes, eles encontrou que a síntese de proteínas novas retornou aos níveis de controle. Usaram em seguida a rotenona do insecticida, a exposição a que induz Parkinson-como sintomas nos seres humanos, para modelar a doença de Parkinson em neurónios do roedor.

Encontraram que a rotenona reprimiu a síntese da proteína e fizeram com que os axónio das pilhas de nervo deprodução, que igualmente morrem em Parkinson, desperdiçassem afastado. Ambos os efeitos foram invertidos quando tratados com as drogas do inibidor LRRK2. Além disso, nos ratos que faltam o gene para LRRK2, a síntese da proteína foi aumentada em pilhas de nervo.

“Estes dados identificam um papel crítico para LRRK2 no controle do processo que converte o código genético na proteína,” dizem Coffey.

Para compreender como LRRK2 reduziu a síntese da proteína, os pesquisadores examinaram uma região do cérebro chamada o negro do substantia, que é afectado na doença de Parkinson. Nos ratos expor à rotenona, encontraram que os controladores da síntese da proteína adquiriram o “fosfato marcam” que sinalizam a síntese da proteína para parar.

Uma tal marca era dentro - células epiteliais pacientes particularmente proeminentes. Os autores podiam mostrar que a droga do inibidor LRRK2 inverteu estas marcas e permitiu que a pilha recomeçasse fazer proteínas novas.

A síntese reduzida da proteína pôde ser um indicador para a doença de Parkinson

“É significativa neste estudo que nós não encontramos nenhuma evidência da síntese diminuída da proteína nos indivíduos com atrofia do sistema múltiplo, uma desordem de movimento que seja symptomatically difícil de distinguir da doença de Parkinson, mas com etiologia distinta e prognóstico,” Coffey explica.

Isto sugere que uma redução na síntese de determinadas proteínas seja específica à doença de Parkinson e poderia ser usada como um readout do biomarker. Também, como os pacientes envelheceram e a doença progrediu, a repressão da síntese da proteína era mais notável, adiciona Deshpande. Isto não aconteceu em indivíduos saudáveis. Analisar a repressão da síntese de determinadas proteínas fornecerá meios monitorar a progressão da doença.

A detecção atempada pode ajudar o tratamento

O grupo de investigação está examinando agora centenas de amostras pacientes para determinar que grupo de proteínas downregulated mostra a melhor potência discriminadora identificar a doença de Parkinson e se pode ser usada para detectar Parkinson antes que os sintomas do motor apareçam.

“Se tal assinatura pode ser encontrada, poderia ajudar a melhorar o resultado do ensaio clínico fornecendo uma ferramenta para a estratificação paciente. Se bem sucedido, isto ajudaria a acelerar a revelação de melhores tratamentos para pacientes da doença de Parkinson,” resume Coffey.

Este estudo foi realizado em amostras dos indivíduos de Finlandia e dos Estados Unidos. O trabalho foi feito em colaboração com afastamento cilindro/rolo Valtteri Kaasinen e Sirkku Peltonen no hospital da universidade de Turku e prof. Peter James na universidade de Åbo Akademi. O projecto foi financiado pela fundação do Fox de Michael J e pelo negócio Finlandia.

Source:
Journal reference:

Deshpande, P., et al. (2020) Protein synthesis is suppressed in sporadic and familial Parkinson’s disease by LRRK2. FASEB Journal. doi.org/10.1096/fj.202001046R.