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L'étude découvre une approche thérapeutique neuve prometteuse pour la dystrophie musculaire de Duchenne

Les scientifiques chez le Discovery Institute de Sanford Burnham Prebys, le Fondazione Santa Lucia IRCCS, et l'Università Cattolica del Sacro Cuore médicaux à Rome ont prouvé que la rectification pharmacologique (de médicament) de la teneur des vésicules extracellulaires relâchées dans les muscles dystrophiques peut remettre leur capacité de régénérer le muscle et d'éviter le muscle marquant (fibrose). L'étude, publiée dans des états d'EMBO, indique une approche thérapeutique neuve prometteuse pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), un état incurable d'atrophie musculaire, et a des implications d'une grande portée pour l'inducteur du médicament régénérateur.

Notre étude prouve que les vésicules extracellulaires sont des médiateurs bioactifs qui peuvent transférer les avantages du médicament--dans ce cas, inhibiteurs de HDAC (HDACi)--pour traiter DMD. Nous avons découvert la promesse de cette demande de règlement il y a presque 20 ans et avons effectué tout les travail préclinique, qui a mené à un test clinique actuel pour des garçons avec DMD. Cependant, la possibilité thérapeutique de HDACi a été jusqu'ici limitée par ses effets inverses systémiques. »

Pilier Lorenzo Puri, M.D., professeur dans le programme de développement, de vieillissement et de régénération chez Sanford Burnham Prebys et auteur Co-correspondant de l'étude

Dans le test clinique actuel, des garçons avec DMD sont traités avec HDACi aux doses suboptimales dues au risque d'effets secondaires défavorables. Les scientifiques sont pleins d'espoir que les vésicules extracellulaires pourraient fournir un outil sans cellule, non-immunogène, transplantable pour la distribution locale des particules bioactives qui transfèrent HDACi aux muscles dystrophiques, surmontant de ce fait les effets secondaires indésirables provoqués par usage chronique aux doses élevées.

« Nous croyons que cette approche nouvelle d'utiliser les vésicules extracellulaires pharmacologiquement rectifiées peut être employé pour livrer en toute sécurité des médicaments tels que HDACi directement aux muscles dystrophiques pour obtenir l'action avantageuse qui serait autrement seulement réalisée à plus haut, des doses toxiques, » dit Puri.

Les vésicules extracellulaires sont les particules bioactives, signifiant elles ont un effet dans le fuselage. Elles ont récent attiré une attention significative de la communauté biomédicale à cause de leur possibilité thérapeutique. Ces particules contiennent l'information sous forme d'ADN, d'ARN ou de protéines et sont mélangées d'une cellule à l'autre. L'altération dans la teneur de ces particules mène à la transmission défectueuse entre les cellules dans des muscles dystrophiques et change leur comportement. Dans cette étude, les scientifiques ont découvert que cette altération satisfaite peut être rectifiée pour remettre la transmission physiologique entre les cellules des muscles dystrophiques.

Perte de transmission

La recherche antérieure de l'équipe de Puri a prouvé que comme DMD progresse, les ancêtres fibro-adipogenic appelés de cellules muscle-curatives spéciales (FAPs) deviennent altérés et commencent à introduire l'atrophie musculaire et la fibrose. L'équipe a soupçonné cette transmission modifiée entre FAPs et cellules souche de muscle--peut-être par l'intermédiaire des vésicules extracellulaires--pourrait faire partie du problème.

Pour répondre à cette question, Martina Sandonà, le Ph.D., le premier auteur de l'étude, et ses collègues ont entrepris une suite d'expériences utilisant des biopsies musculaires des garçons avec DMD qui sont inscrits dans le test clinique vérifiant la demande de règlement expérimentale de HDACi ainsi qu'un modèle de souris de DMD. Les scientifiques pouvaient montrer cela car DMD progresse, la transmission cellulaire par l'intermédiaire des vésicules extracellulaires est graduel modifiés au fil du temps, qui nuit le potentiel de régénération des muscles de DMD. D'une manière primordiale, les chercheurs ont expliqué cela rectifiant la teneur des vésicules extracellulaires avec un inhibiteur de HDAC active des cellules souche de muscle et introduit la régénération tout en réduisant la fibrose et l'inflammation.

« Nos découvertes peuvent vraisemblablement être étendues à d'autres conditions et maladies, comme des vésicules extracellulaires « pharmacologiquement soulevées » pourraient être exploitées comme outil thérapeutique général en médicament régénérateur, » dit Valentina Saccone, Ph.D., chef de groupe chez Fondazione Santa Lucia IRCCS, professeur adjoint titulaire chez Università Cattolica del Sacro Cuore et auteur Co-correspondant de l'étude. « Ces particules pourraient également être employées comme approche auxiliaire pour d'autres demandes de règlement, telles que le gène ou les thérapies cellulaires. »

Une lueur d'espoir

Les avances de demande de règlement ne peuvent pas venir assez bientôt pour des gens avec DMD et des leurs aimés. L'état génétique est provoqué par un manque de dystrophine, une protéine qui renforce des muscles, et entraîne la dégénérescence graduelle de muscle. DMD affecte principalement des garçons, avec des sympt40mes apparaissant souvent entre les âges de 3 et de 5. Avec des progrès médicaux récents, les enfants avec DMD survivent maintenant souvent au delà de leurs années adolescentes dans leur début des années 1930, mais des traitements efficaces sont nécessaires toujours.

« Pour des enfants et des adultes vivant avec DMD et leurs familles, la recherche fournit une lueur d'espoir pendant un meilleur contrat à terme, » dit Filippo Buccella, fondateur du projet Italie de parent, qui a fourni le support soutenu à l'équipe de Puri pendant les 20 dernières années. « Cette étude découvre une approche thérapeutique neuve prometteuse pour DMD et nous porte une opération plus près des demandes de règlement qui peuvent aider des enfants à mettre à jour la force musculaire aussi longtemps que possible et à vivre longtemps, accomplissant des durées. »

« Plus nous devons traiter DMD options, plus le meilleur, car il est susceptible que les médicaments avec différents mécanismes d'action pourraient être plus efficaces en association, » dit Sharon Hesterlee, Ph.D., vice président exécutif et responsable d'officier de recherches de l'association de dystrophie musculaire. Le « travail de M. Puri's représente une seule approche qui pourrait prouver complémentaire. »

Source:
Journal reference:

Sandonà, M., et al. (2020) HDAC inhibitors tune miRNAs in extracellular vesicles of dystrophic muscle‐resident mesenchymal cells. EMBO Reports. doi.org/10.15252/embr.202050863.