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O estudo descobre uma aproximação terapêutica nova prometedora para a distrofia muscular de Duchenne

Os cientistas no Discovery Institute de Sanford Burnham Prebys, em Fondazione Santa Lucia IRCCS, e em Università médicos Cattolica del Sacro Cuore em Roma mostraram que a correcção farmacológica (da droga) do índice das vesículas extracelulares liberadas dentro dos músculos distróficos pode restaurar sua capacidade para regenerar o músculo e impedir o músculo que scarring (fibrose). O estudo, publicado em relatórios da EMBO, revela uma aproximação terapêutica nova prometedora para a distrofia muscular de Duchenne (DMD), uma condição dedesperdício incurável, e tem implicações de grande envergadura para o campo da medicina regenerativa.

Nosso estudo mostra que as vesículas extracelulares são os mediadores bioactive que podem transferir os benefícios da medicina--neste caso, inibidores de HDAC (HDACi)--para tratar DMD. Nós descobrimos a promessa deste tratamento quase 20 anos há e fizemos todo o trabalho pré-clínico, que conduziu a um ensaio clínico actual para meninos com DMD. Contudo, o potencial terapêutico de HDACi tem sido limitado até agora por seus efeitos adversos sistemáticos.”

Cais Lorenzo Puri, M.D., professor no programa da revelação, do envelhecimento e da regeneração em Sanford Burnham Prebys e autor co-correspondente do estudo

No ensaio clínico actual, os meninos com DMD são tratados com o HDACi nas doses suboptimal devido ao risco de efeitos secundários adversos. Os cientistas são esperançosos que as vesículas extracelulares puderam fornecer uma ferramenta sem célula, não-imunogenética, transplantable para a entrega local das partículas bioactive que transferem HDACi aos músculos distróficos, superando desse modo os efeitos secundários indesejáveis causados pelo uso crônico em doses altas.

“Nós acreditamos que esta aproximação nova de usar as vesículas extracelulares farmacològica corrigidas pode ser usado para entregar com segurança drogas tais como HDACi directamente aos músculos distróficos para obter a acção benéfica que seria conseguida de outra maneira somente em mais alto, doses tóxicas,” diz Puri.

As vesículas extracelulares são partículas bioactive, significando elas têm um efeito no corpo. Têm atraído recentemente a atenção significativa da comunidade biomedicável devido a seu potencial terapêutico. Estas partículas contêm a informação sob a forma do ADN, do RNA ou das proteínas e são trocadas de uma célula a outra. As alterações no índice destas partículas conduzem a uma comunicação defeituosa entre pilhas nos músculos distróficos e mudam seu comportamento. Neste estudo, os cientistas descobriram que estas alterações satisfeitas podem ser corrigidas para restaurar a comunicação fisiológico entre as pilhas dos músculos distróficos.

Divisão de comunicação

A pesquisa prévia da equipe de Puri mostrou que como DMD progride, as pilhas músculo-curas especiais chamaram ancestral fibro-adipogenic (FAPs) se tornam corrompidas e se começam promover o desperdício e a fibrose do músculo. A equipe suspeitou essa comunicação alterada entre FAPs e células estaminais do músculo--talvez através das vesículas extracelulares--pôde ser a parte do problema.

Para responder a esta pergunta, Martina Sandonà, o Ph.D., o primeiro autor do estudo, e seus colegas conduziram uma série de experiências usando biópsias do músculo dos meninos com DMD que são registrados no ensaio clínico que testam o tratamento experimental de HDACi assim como em um modelo do rato de DMD. Os cientistas podiam mostrar isso como DMD progride, uma comunicação celular através das vesículas extracelulares são alterados progressivamente ao longo do tempo, que danificasse o potencial da regeneração dos músculos de DMD. Importante, os pesquisadores demonstraram aquele que corrige o índice das vesículas extracelulares com um inibidor de HDAC activam células estaminais do músculo e promovem a regeneração ao reduzir a fibrose e a inflamação.

“Nossos resultados podem provavelmente ser estendidos a outras circunstâncias e doenças, como as vesículas extracelulares “farmacològica levantadas” poderiam ser exploradas como uma ferramenta terapêutica geral na medicina regenerativa,” diz Valentina Saccone, Ph.D., líder do grupo em Fondazione Santa Lucia IRCCS, professor adjunto tenured em Università Cattolica del Sacro Cuore e autor co-correspondente do estudo. “Estas partículas puderam igualmente ser usadas como uma aproximação adjuvante para outros tratamentos, tais como terapias do gene ou de pilha.”

Uma raia de esperança

Os avanços do tratamento não podem vir logo bastante para povos com DMD e seus amados. A condição genética é causada por uma falta do dystrophin, uma proteína que reforce os músculos, e causa a degeneração progressiva do músculo. DMD afecta primeiramente meninos, com os sintomas que aparecem frequentemente entre as idades de 3 e de 5. Com avanços médicos recentes, as crianças com DMD agora sobrevivem frequentemente além de seus anos adolescentes em seu 30s adiantado, mas os tratamentos eficazes são ainda necessários.

“Para as crianças e os adultos que vivem com o DMD e as suas famílias, a pesquisa fornece uma raia de esperança por um futuro melhor,” diz Filippo Buccella, fundador do projecto Itália do pai, que forneceu o apoio contínuo à equipe de Puri pelos últimos 20 anos. “Este estudo descobre uma aproximação terapêutica nova prometedora para DMD e traz-nos uma etapa mais perto dos tratamentos que podem ajudar crianças a manter o maior tempo possível a força de músculo e a viver por muito tempo, cumprindo vidas.”

“Mais opções nós temos que tratar DMD, o melhor, porque é provável que as drogas com mecanismos diferentes da acção poderiam ser mais eficazes na combinação,” diz Sharon Hesterlee, Ph.D., vice-presidente executivo e oficial da pesquisa do chefe da associação da distrofia muscular. Do “o trabalho Dr. Puri representa uma aproximação original que poderia provar complementar.”

Source:
Journal reference:

Sandonà, M., et al. (2020) HDAC inhibitors tune miRNAs in extracellular vesicles of dystrophic muscle‐resident mesenchymal cells. EMBO Reports. doi.org/10.15252/embr.202050863.