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El estudio destapa una nueva aproximación terapéutica prometedora para la distrofia muscular de Duchenne

Los científicos en el Discovery Institute de Sanford Burnham Prebys, Fondazione Papá Noel Lucía IRCCS, y Università médicos Cattolica del Sacro Cuore en Roma han mostrado que la corrección farmacológica (de la droga) del contenido de las vesículas extracelulares liberadas dentro de los músculos distróficos puede restablecer su capacidad de regenerar el músculo y de prevenir el músculo que marca con una cicatriz (fibrosis). El estudio, publicado en partes del EMBO, revela una nueva aproximación terapéutica prometedora para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), una condición músculo-que pierde incurable, y tiene implicaciones de gran envergadura para el campo del remedio regenerador.

Nuestro estudio muestra que las vesículas extracelulares son los mediadores bioactivos que pueden transferir las ventajas del remedio--en este caso, inhibidores de HDAC (HDACi)--para tratar DMD. Descubrimos la promesa de este tratamiento hace casi 20 años e hicimos todo el trabajo preclínico, que llevó a una juicio clínica actual para los muchachos con DMD. Sin embargo, el potencial terapéutico de HDACi ha sido limitado hasta ahora por sus efectos nocivos sistémicos.”

Embarcadero Lorenzo Puri, M.D., profesor en el programa del revelado, del envejecimiento y de la regeneración en Sanford Burnham Prebys y autor co-correspondiente del estudio

En la juicio clínica actual, tratan a los muchachos con DMD con HDACi en las dosis subóptimas debido al riesgo de efectos secundarios adversos. Los científicos están esperanzados que las vesículas extracelulares pudieron ofrecer una herramienta sin células, no-inmunogenética, transplantable para el lanzamiento local de las partículas bioactivas que transfieren HDACi a los músculos distróficos, de tal modo venciendo los efectos secundarios indeseables causados por uso crónico en las altas dosis.

“Creemos que este nuevo enfoque de usar las vesículas extracelulares farmacológico corregidas puede ser utilizado para entregar con seguridad las drogas tales como HDACi directamente a los músculos distróficos para obtener la acción beneficiosa que sería lograda de otra manera solamente en más alto, las dosis tóxicas,” dice Puri.

Las vesículas extracelulares son partículas bioactivas, significando ellas tienen un efecto en la carrocería. Han atraído recientemente la atención importante de la comunidad biomédica debido a su potencial terapéutico. Estas partículas contienen la información bajo la forma de DNA, ARN o proteínas y se intercambian a partir de una célula a otra. Los cambios en el contenido de estas partículas llevan a la comunicación defectuosa entre las células en músculos distróficos y cambian su comportamiento. En este estudio, los científicos descubrieron que estos cambios contentos se pueden corregir para restablecer la comunicación fisiológica entre las células de músculos distróficos.

Avería de comunicación

La investigación anterior de las personas de Puri mostró que como progresa DMD, las células músculo-curativas especiales llamaron a progenitores fibro-adipogenic (FAPs) se corrompen y comienzan a ascender perder y fibrosis del músculo. Las personas sospecharon esa comunicación alterada entre FAPs y las células madres del músculo--quizás vía las vesículas extracelulares--pudo ser parte del problema.

Para contestar a esta pregunta, Martina Sandonà, el Ph.D., el primer autor del estudio, y sus colegas conducto una serie de experimentos usando biopsias del músculo de muchachos con DMD que se alistan en la juicio clínica que prueba el tratamiento experimental de HDACi así como un modelo del ratón de DMD. Los científicos podían mostrar eso como progresa DMD, la comunicación celular vía las vesículas extracelulares se alteran progresivamente en un cierto plazo, que empeora el potencial de la regeneración de los músculos de DMD. Importantemente, los investigadores demostraron eso que corregía el contenido de las vesículas extracelulares con un inhibidor de HDAC activan a las células madres del músculo y ascienden la regeneración mientras que reducían fibrosis y la inflamación.

“Nuestras conclusión se pueden ampliar probablemente a otras condiciones y enfermedades, como vesículas extracelulares farmacológico “levantadas las” se podrían explotar como herramienta terapéutica general en remedio regenerador,” dice a Valentina Saccone, Ph.D., líder del grupo en Fondazione Papá Noel Lucía IRCCS, profesor adjunto ejercido en Università Cattolica del Sacro Cuore y autor co-correspondiente del estudio. “Estas partículas se pudieron también utilizar como aproximación complementaria para otros tratamientos, tales como gen o terapias celulares.”

Un rayo de esperanza

Los avances del tratamiento no pueden venir pronto bastante para la gente con DMD y sus amadas. La condición genética es causada por una falta de dystrophin, una proteína que fortalezca los músculos, y causa la degeneración progresiva del músculo. DMD afecta sobre todo a muchachos, con los síntomas apareciendo a menudo entre las edades de 3 y 5. Con avances médicos recientes, los niños con DMD ahora sobreviven a menudo más allá de sus años adolescentes en su 30s temprano, pero los tratamientos efectivos todavía se necesitan.

“Para los niños y los adultos que viven con DMD y sus familias, la investigación ofrece un rayo de esperanza por un mejor futuro,” dice a Filippo Buccella, fundador del proyecto Italia del padre, que ha proporcionado el apoyo continuo a las personas de Puri por los 20 años pasados. “Este estudio destapa una nueva aproximación terapéutica prometedora para DMD y nos trae un paso más cercano a los tratamientos que pueden ayudar a niños a mantener fuerza muscular el mayor tiempo posible y a vivir de largo, satisfaciendo vidas.”

“Cuanto más opciones tenemos que tratar DMD, cuanto el mejor, pues es probable que las drogas con diversos mecanismos de la acción puedan ser más efectivas en la combinación,” dice a Sharon Hesterlee, Ph.D., vicepresidente ejecutivo y oficial de la investigación del jefe de la asociación de la distrofia muscular. El “trabajo del Dr. Puri representa una aproximación única que podría probar complementario.”

Source:
Journal reference:

Sandonà, M., et al. (2020) HDAC inhibitors tune miRNAs in extracellular vesicles of dystrophic muscle‐resident mesenchymal cells. EMBO Reports. doi.org/10.15252/embr.202050863.