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La protéine de SARS-CoV-2 N forme les condensats biomoléculaires avec de l'ARN viral

La pandémie COVID-19 provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère est devenue un danger sévère à la santé globale. La recherche prouve que le virus SARS-CoV-2 propage en empaquetant son génome d'ARN dans des enceintes de membrane de cellule hôte. Bien qu'on le sache que l'emballage de l'ARN viral dans le virion naissant est assisté par la protéine du nucleocapsid (n), le mécanisme fondamental de ceci n'est pas clair.

Maintenant, une étude par des chercheurs de l'Université de Californie Berkeley et de l'Université de Californie San Francisco a prouvé que la protéine de N forme les condensats biomoléculaires avec de l'ARN viral dans in vitro et in vivo des études. La recherche intitulée, protéine de nucleocapsid du radar à ouverture synthétique CoV-2 de ` forme des condensats avec de l'ARN génomique viral', était publiée sur le bioRxiv* le 14 septembre 2020 de serveurth, de prétirage.

La majorité de méthodes s'est développée jusqu'ici pour traiter l'objectif COVID-19 les interactions entre la protéine de la pointe SARS-CoV-2 et le récepteur ACE2 humain et, ainsi, le stade de l'infection initial dans les cellules hôte. Pas beaucoup d'études se concentrent sur arrêter la prolifération de virus dans la goujon-infection de cellules hôte.

Afin de propager dans les cellules hôte, les répliques de génome viral d'abord, et l'ARN génomique, bondissent par la protéine virale de N, est alors exportées au cytosol avec l'aide d'un composé moléculaire de pore. L'ARN viral et la protéine de N forment les composés viraux de ribonucléoprotéine (vRNPs), des « talons les structures asymétriques sur chaîne de caractères » qui grippent à la protéine virale de la membrane (m). Ceci déclenche le bourgeonnement du vRNP complexe et du desserrage du virus enveloppé dans l'espace extracellulaire.

La protéine de SARS-CoV-2 N

Selon quelques études précédentes, l'organisme de domaine de la protéine de Radars à ouverture synthétique-CoV N et son interaction avec les structures phase-séparées prouvent que la phase de protéine de N sépare avec le génome viral en cellules hôte infectées.

La protéine de N a plusieurs des caractéristiques de la phase séparant des systèmes, y compris l'ARN grippant le domaine (RBD), une distribution de charge électrostatique inégale, des régions intrinsèquement désordonnées, et un domaine de dimérisation. La protéine de N a également une sérine/motif riche en arginine (de SR), qui aide avec la séparation de phase dans d'autres ribonucléoprotéines, et un domaine comme un prion qui peut déclencher la protéine demixing.

La séparation de phase de la protéine de N peut former les compartiments sans membrane qui pilotent l'emballage de génome viral dans les cellules hôte. La séparation de phase produit les organelles sans membrane telles que le nucleolus, l'hétérochromatine, le centrosome, les granules de tension, et les granules de P.

L'étude et ses découvertes

Dans cette étude, l'équipe de recherche a exprimé la protéine de N du virus SARS-CoV-2 en cellules embryonnaires humaines du rein (HEK 293) pour voir si elle pourrait former un condensat biomoléculaire avec de l'ARN génomique viral in vitro. Il a observé que la protéine de N et l'ARN génomique ont formé des structures assimilées des « talons à la configuration sur chaîne de caractères » vue en cellules hôte infectées.

Modélisez pour la retouche du génome d
Modélisez pour la retouche du génome d'ARN viral par la protéine du radar à ouverture synthétique CoV-2 N. (a) La protéine de N empaquette l'ARN génomique viral dans les structures colloïdales asymétriques par la séparation de phase. Nilotinib défavorise la formation des structures évoluées par la protéine de N, et peut perturber l'emballage du génome d'ARN dans l'enveloppe virale. (b) les vRNPs agissent l'un sur l'autre avec les protéines virales de membrane sur la surface Heu-Golgi du compartiment intermédiaire et forment le virus enveloppé.

Utilisant la spectrométrie de masse d'édition absolue, l'équipe pouvait recenser 2 régions flanquant le domaine de dimérisation. Ils ont constaté que le démontage de la séquence d'oligomérisation de C-terminal a complet perturbé la séparation de phase.

« Nous avons observé que N et ARN viral forment les structures évoluées qui ressemblent « des talons configuration sur chaîne de caractères à la » observée en cellules infectées.  », dit l'équipe.

Le motif hautement phosphorylé de SR en cellules humaines introduisent les interactions de protéines d'hôte, la transcription de génome viral, et la désignation d'objectifs nucléaire. Bien que les états précédents proposent la phosphorylation de SR effectuant à des condensats de N plus de liquide dans SARS-CoV-2, cette étude n'a trouvé aucune preuve du motif de SR pilotant la séparation de phase de la protéine de SARS-CoV-2 N en cellules humaines.

Au contrôle d'une bibliothèque des molécules approuvées par le FDA, les chercheurs ont recensé les médicaments qui peuvent manipuler la taille, la forme, ou le nombre de gouttelettes de protéine de N. Un inhibiteur particulier de kinase, nilotinib, a montré la capacité prometteuse de perturber la condensation in vitro de la protéine de N avec de l'ARN viral.

Interactions entre les protéines de N et entre N et G3BP1. (a) Dans une première expérience qualitative, des interactions ont été trouvées par paires par CLMS à 300 millimètres de sel. Les lignes dépeignent une seule réticulation trouvée. Les régions des interactions de protéines de N flanquent le domaine de dimérisation. (b) Le plot de volcan des caractéristiques quantitatives de CLMS comparant la gouttelette et aucune gouttelette ne révisent. Les points d
Interactions entre les protéines de N et entre N et G3BP1. (a) Dans une première expérience qualitative, des interactions ont été trouvées par paires par CLMS à 300 millimètres de sel. Les lignes dépeignent une seule réticulation trouvée. Les régions des interactions de protéines de N flanquent le domaine de dimérisation. (b) Le plot de volcan des caractéristiques quantitatives de CLMS comparant la gouttelette et aucune gouttelette ne révisent. Les points d'informations opaques ont un pvalue en-dessous de 0,05, les points d'informations transparents ont la p-valeur plus grande que 0,05. Le vert représente les seules réticulations qui sont enrichies en état de gouttelette. Les bornes jaunes représentent le K169-K65 et le K169 (phosS176) - les réticulations K65. (c) La structure du domaine de dimérisation (pdb# 2JW8 (64)). Puisque les terminus de N et de C des protomers sont positionnés à partir de l'un l'autre, il est peu susceptible agir l'un sur l'autre R1 et R2 dans le même dimère les uns avec les autres. (d) La spectrométrie de masse a recensé que l'ARN grippant le domaine de la protéine G3BP1 de granule de tension agit l'un sur l'autre avec la région R2 du N.

Comment les découvertes pourrait aide combattent COVID-19 ?

En exprimant la protéine de N en système mammifère in vitro, l'étude a prouvé que la protéine de N forme les condensats liquides avec les éclats non structurés d'ARN et peut également former un condensat biomoléculaire avec de l'ARN viral, qui était compatible avec des études précédentes.  

Grâce au rôle principal de la protéine de N dans l'emballage de génome viral, chercheurs pense que ce pourrait être un objectif potentiel des médicaments employés pour traiter COVID 19. Cette étude fournit des analyses précieuses dans la façon dont les médicaments existants utilisés dans le management de COVID-19 modulent le viral infection. Un médicament spécifique recensé par l'équipe, nilotinib, a influencé la séparation de phase avec de l'ARN viral spécifique et le Poly-c ARN non spécifique in vitro.

Bien que les études précédentes aient proposé le nilotinib peut empêcher le bouturage de Radars à ouverture synthétique-CoV et SARS-CoV-2, le mécanisme de l'inhibition était peu clair. Les découvertes de cette étude ont clairement indiqué que le nilotinib empêche la formation condensat de N/RNA, qui pourrait perturber la réplication virale.

« Nos résultats indiquent que le nilotinib affecte la formation des condensats de N/RNA, qui pourraient potentiellement nuire la réplication virale.  », dit l'équipe

Ces résultats indiquent le besoin de plus de telles études se concentrant sur le rôle du nilotinib dans le traitement
Patients COVID-19. Beaucoup de tests cliniques COVID-19 concernant le médicament de parent du nilotinib, imatinib, sont actuel en cours.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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