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La proteína de SARS-CoV-2 N forma los condensados biomoleculares con ARN viral

El pandémico COVID-19 causado por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática se ha convertido en una amenaza severa para la salud global. La investigación muestra que el virus SARS-CoV-2 propaga empaquetando su genoma del ARN en recintos de la membrana de la célula huesped. Aunque se sepa que el empaque del ARN viral en el virion naciente es mediado por la proteína del nucleocapsid (n), el mecanismo subyacente de esto no está sin obstrucción.

Ahora, un estudio de los investigadores de la Universidad de California Berkeley y de la Universidad de California San Francisco ha mostrado que la proteína de N forma los condensados biomoleculares con el ARN viral en in vitro y in vivo los estudios. La investigación titulada, proteína del nucleocapsid del SARS CoV-2 del ` forma los condensados con ARN genomic viral', fue publicada sobre el bioRxiv* el 14 de septiembre 2020 del servidorth, de la prueba preliminar.

La mayoría de métodos se convirtió hasta ahora para tratar el objetivo COVID-19 las acciones recíprocas entre la proteína del pico SARS-CoV-2 y el receptor humano ACE2 y, así, el escenario inicial de la infección en las células huesped. No muchos estudios se centran en la detención de la proliferación del virus en la poste-infección de las células huesped.

Para propagar en las células huesped, las réplicas virales del genoma primero, y el ARN genomic, limitan por la proteína viral de N, entonces se exporta al cytosol con la ayuda de un complejo molecular del poro. El ARN viral y la proteína de N forman los complejos virales de la ribonucleoproteína (vRNPs), las “molduras en las estructuras asimétricas de una hilera” que atan a la proteína viral de la membrana (m). Esto acciona el florecimiento del vRNP complejo y de la baja del virus envuelto en el espacio extracelular.

La proteína de SARS-CoV-2 N

Según algunos estudios anteriores, la organización del dominio de la proteína de los SARS-CoV N y su acción recíproca con las estructuras fase-separadas muestran que la fase de la proteína de N se separa con el genoma viral en células huesped infectadas.

La proteína de N tiene varias de las características de la fase que separan sistemas, incluyendo un dominio obligatorio del ARN (RBD), una distribución de carga electroestática irregular, regiones intrínseco desordenadas, y un dominio de la dimerización. La proteína de N también tiene una serina/un adorno arginina-rico (del SR), que ayuda con la separación de fase en otras ribonucleoproteínas, y una a prión-como el dominio que puede accionar la proteína demixing.

La separación de fase de proteína de N puede formar las divisiones de la membrana-menos que impulsan el genoma viral que empaqueta en las células huesped. La separación de fase crea los organelos de la membrana-menos tales como el nucléolo, la heterocromatina, el centrosoma, los gránulos de la tensión, y los gránulos de P.

El estudio y sus conclusión

En este estudio, las personas de investigadores expresaron la proteína de N del virus SARS-CoV-2 en células embrionarias humanas del riñón (HEK 293) para ver si podría formar un condensado biomolecular con el ARN genomic viral in vitro. Observaron que la proteína de N y el ARN genomic formaron las estructuras similares las “molduras en a la configuración de una hilera” vista en células huesped infectadas.

Modele para remodelar del genoma viral del ARN por la proteína del SARS CoV-2 N. (a) La proteína de N empaqueta el ARN genomic viral en las estructuras tipo gel asimétricas con la separación de fase. Nilotinib desfavorece la formación de estructuras más de categoría alta por la proteína de N, y puede romper el empaquetado del genoma del ARN en el envolvente viral. (b) los vRNPs obran recíprocamente con las proteínas virales de la membrana en la superficie ER-Golgi de la división intermedia y forman el virus envuelto.
Modele para remodelar del genoma viral del ARN por la proteína del SARS CoV-2 N. (a) La proteína de N empaqueta el ARN genomic viral en las estructuras tipo gel asimétricas con la separación de fase. Nilotinib desfavorece la formación de estructuras más de categoría alta por la proteína de N, y puede romper el empaquetado del genoma del ARN en el envolvente viral. (b) los vRNPs obran recíprocamente con las proteínas virales de la membrana en la superficie ER-Golgi de la división intermedia y forman el virus envuelto.

Usando la espectrometría de masa de la interconexión, las personas podían determinar 2 regiones que flanqueaban el dominio de la dimerización. Encontraron que el retiro de la serie de la oligomerización de la C-terminal rompió totalmente la separación de fase.

“Observamos que N y el ARN viral forman estructuras más de categoría alta que se asemejen “las molduras en configuración de una hilera a la” observada en células infectadas. ”, dice a las personas.

El adorno altamente phosphorylated del SR en células humanas asciende acciones recíprocas de la proteína del ordenador principal, la transcripción viral del genoma, y el alcance nuclear. Aunque los partes anteriores sugieran la fosforilación del SR que hace los condensados de N más líquido en SARS-CoV-2, este estudio no encontró ningunas pruebas del adorno del SR que impulsaba la separación de fase de proteína de SARS-CoV-2 N en células humanas.

Al probar una biblioteca de moléculas aprobadas por la FDA, los investigadores determinaron las drogas que pueden manipular la talla, la forma, o el número de las gotitas de la proteína de N. Un inhibidor determinado de la cinasa, nilotinib, mostró capacidad prometedora de romper la condensación in vitro de la proteína de N con ARN viral.

Acciones recíprocas entre las proteínas de N y entre N y G3BP1. (a) En un experimento cualitativo inicial, en parejas las acciones recíprocas fueron descubiertas por CLMS en 300 milímetros de sal. Las líneas representan una reticulación única descubierta. Las regiones de acciones recíprocas de la proteína de N flanquean el dominio de la dimerización. (b) El gráfico del volcán de los datos cuantitativos de CLMS que comparan la gotita y ninguna gotita condicionan. Los puntos de referencias opacos tienen un pvalue abajo de 0,05, los puntos de referencias transparentes tienen p-valor mayor de 0,05. El verde representa las reticulaciones únicas que se enriquecen en la condición de la gotita. Los marcadores amarillos representan el K169-K65 y el K169 (phosS176) - reticulaciones K65. (c) La estructura del dominio de la dimerización (pdb# 2JW8 (64)). Porque los términos de N y de C de los protomers se colocan lejos de uno a, R1 y R2 dentro del mismo dimero son poco probables de obrar recíprocamente con uno a. (d) La espectrometría de masa determinó que el dominio obligatorio del ARN de la proteína G3BP1 del gránulo de la tensión obra recíprocamente con la región R2 de N.
Acciones recíprocas entre las proteínas de N y entre N y G3BP1. (a) En un experimento cualitativo inicial, en parejas las acciones recíprocas fueron descubiertas por CLMS en 300 milímetros de sal. Las líneas representan una reticulación única descubierta. Las regiones de acciones recíprocas de la proteína de N flanquean el dominio de la dimerización. (b) El gráfico del volcán de los datos cuantitativos de CLMS que comparan la gotita y ninguna gotita condicionan. Los puntos de referencias opacos tienen un pvalue abajo de 0,05, los puntos de referencias transparentes tienen p-valor mayor de 0,05. El verde representa las reticulaciones únicas que se enriquecen en la condición de la gotita. Los marcadores amarillos representan el K169-K65 y el K169 (phosS176) - reticulaciones K65. (c) La estructura del dominio de la dimerización (pdb# 2JW8 (64)). Porque los términos de N y de C de los protomers se colocan lejos de uno a, R1 y R2 dentro del mismo dimero son poco probables de obrar recíprocamente con uno a. (d) La espectrometría de masa determinó que el dominio obligatorio del ARN de la proteína G3BP1 del gránulo de la tensión obra recíprocamente con la región R2 de N.

¿Cómo las conclusión pudo ayuda lucharon COVID-19?

Expresando la proteína de N en un sistema mamífero in vitro, el estudio mostró que la proteína de N forma los condensados líquidos con los fragmentos no estructurados del ARN y puede también formar un condensado biomolecular con el ARN viral, que era constante con estudios anteriores.  

Los gracias al papel fundamental de la proteína de N en el genoma viral que empaqueta, investigadores piensan que podría ser objetivos potenciales de las drogas usadas para tratar COVID 19. Este estudio ofrece discernimientos valiosos en cómo las drogas existentes usadas en la administración de COVID-19 modulan la infección viral. Una droga específica determinada por las personas, nilotinib, afectó la separación de fase con ARN viral específico y ARN Polivinílico-c no específico in vitro.

Aunque los estudios anteriores sugirieran el nilotinib puede inhibir la propagación de los SARS-CoV y SARS-CoV-2, el mecanismo de la inhibición era no entendible. Las conclusión de este estudio indicaron sin obstrucción que el nilotinib inhibe la formación condensada de N/RNA, que podría romper la réplica viral.

“Nuestros resultados indican que el nilotinib afecta a la formación de los condensados de N/RNA, que podrían potencialmente empeorar la réplica viral. ”, dice a las personas

Estos resultados indican la necesidad de más tales estudios que se centran en el papel del nilotinib en tratar
Pacientes COVID-19. Muchas juicios clínicas COVID-19 que implican la droga del padre del nilotinib, imatinib, están actualmente en curso.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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