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L'inhibiteur de la protéase 3CL antiviral de Pfizer montre le potentiel antiviral contre SARS-CoV-2

La pandémie COVID-19 n'a toujours pas été contrée par des traitements efficaces ou des antivirals, qui est terminée la raison des restrictions prolongées à la mobilité et des interactions sociales dans la plupart des pays le monde. Maintenant, une étude neuve par des chercheurs de Pfizer, l'Université d'Arizona, l'Université de Purdue, le The Scripps Research Institute, et l'École de Médecine d'Uc San Diego et publié sur le bioRxiv* de serveur de prétirage indique en septembre 2020 qu'un inhibiteur d'enzyme peut agir dans le synergisme avec le remdesivir antiviral approuvé de supprimer la réplication virale dans COVID-19.

Pourquoi Remdesivir ?

Remdesivir est un inhibiteur ARN-dépendant (RdRp) de polymérase ARN qui a reçu l'autorisation d'utilisation de secours par les USA Food and Drug Administration (FDA) en mai 2020 pour la demande de règlement de SARS-CoV-2. Les essais de Remdesivir ont indiqué que ce médicament ramène le moment à la guérison pour les patients COVID-19, mais pas la gravité de la maladie. Pour améliorer son choc clinique, il est nécessaire de trouver d'autres médicaments qui peuvent ajouter à son efficacité thérapeutique.

Au sujet de PF-00835231

Le candidat PF-00835231 de médicament discuté dans l'étude actuelle agit sur la protéase SARS-CoV-2 principale ou la protéase 3C-like (protéase 3CL ou 3CLpro). Ceci est exigé pour la réplication virale puisqu'il cause le grand polyprotein viral p1a/p1ab d'être fendu à 10 jonctions ou plus. Le résultat est la production de plusieurs protéines non-structurelles qui jouent un rôle essentiel dans la réplication virale et la transcription. Celles-ci comprennent RdRp, la hélicase, et le 3CLpro lui-même.

En outre, 3CLpro viral n'a des analogues humains pas comparables. Ces deux propriétés rendent lui un candidat idéal pour l'enquête postérieure comme potentiel COVID-19 thérapeutique.

Les inhibiteurs de la protéase ont joué un rôle assimilé en thérapeutique de VIH et de VHC. Après ce fil, les chercheurs actuels ont recensé un inhibiteur de la protéase PF-00835231 qui était en activité contre Radars à ouverture synthétique-CoV, le virus de petite molécule responsable de la manifestation plus tôt de maladie respiratoire de 2002.

Produit par modèle basé sur structure de médicament, ce médicament n'a jamais vu la lumière du jour à cause de l'achêvement rapide de la manifestation par des mesures de santé publique rigoureuses. Maintenant, les chercheurs jettent un coup d'oeil frais à lui à cause du niveau élevé de l'identité entre les Radars à ouverture synthétique-CoV et le SARS-CoV-2 3CLpro. En fait, ils ont les sites actifs entièrement identiques.

Caractéristiques obligatoires de commande des vitesses thermique représentative de PF-00835231 avec SARS-CoV-2 3CLpro. Radiographiez les structures de l
Caractéristiques obligatoires de commande des vitesses thermique représentative de PF-00835231 avec SARS-CoV-2 3CLpro. Radiographiez les structures de l'apoenzyme du radar à ouverture synthétique CoV-2 3CLpro (est parti) et du radar à ouverture synthétique CoV-2 3CLpro dans le composé avec PF-00835231 (droit).

PF-00835231 grippe CoV 3CLpro sélecteur et fortement in vitro

Les chercheurs ont constaté que les deux PF-00835231 et sa prodrogue de phosphate a l'activité antivirale contre un éventail grand des coronaviruses (CoVs). Il grippe fortement à l'enzyme au résidu catalytique de cystéine, supprimant efficace son activité. Cette enzyme étant économisée en travers des plusieurs CoVs. Ceci lui permet d'empêcher plusieurs enzymes de CoV 3CLpro in vitro, de l'alpha, bêta et du gamma-CoVs. Cependant, il est inactif contre l'être humain et les protéases de VIH, indiquant sa spécificité d'activité.

PF-00835231 a anti- l'activité cellulaire SARS-CoV-2 in vitro

Les chercheurs ont examiné la capacité de PF-00835231 d'exercer l'activité antivirale contre SARS-CoV-2 dans la culture cellulaire, utilisant une analyse cytopathe (CPE) d'effet. Comme prévu par expérience avec d'autres inhibiteurs de la protéase viraux, ils ont constaté qu'il y avait une élimination dépendante de la dose mais escarpée d'activité virale avec cette molécule.

Si répétées utilisant les lignées cellulaires, qui sont plus assimilées aux cellules humaines de poumon, elles ont obtenu assimilé des résultats prometteurs. Ainsi, ce candidat de médicament a l'activité antivirale in vitro même pendant qu'un agent unique.

Combinaison de PF-00835231 avec Remdesivir

Quand des agents antiviraux sont combinés, particulièrement quand ils agissent sur différentes opérations du cycle de réplication, les effets sont souvent beaucoup plus significatifs que quand seul utilisés. Bilan de l'activité combinée de ces médicaments abouti à la conclusion cela tandis que l'EC50 in vitro pour seul PF-00835231 était 0,14 μM, et pour le remdesivir, il était 0.074μM, en association, ils a montré un mélange de synergique et des synergies additives. Ceci pourrait être parce que différents sérums convalescents ont été employés pour le procédé de dépistage.

Bon profil pharmacologique

Les chercheurs ont également constaté que le candidat nouveau PF-00835231 de médicament n'est pas facilement métabolisé, qui réduit les possibilités des interactions de médicament-médicament une fois utilisé à côté d'autres médicaments. Une fois déterminés l'inhibition potentielle des protéines de tambour de chalut, les chercheurs ont constaté que le risque était inférieur aux concentrations cliniques susceptibles.

Le grippement de protéine de plasma de PF-00835231 est modéré, avec 0,33 à 0,45 fractions libres dans le plasma dans plusieurs substances animales. Ce n'est pas perméabilité bonne absorbée sur l'administration par voie orale à cause de son hésitation pour dissoudre et et inférieure, ainsi que le potentiel pour qu'il soit hydrolysé par les enzymes d'intestin. Chez le singe, le rat, et les expériences de crabot, seulement une dixième ou moins étaient intacts éliminé dans l'urine. Ceci prouve qu'il n'est pas en grande partie excrété par les reins.

Comme résultat, in vivo et des caractéristiques in vitro sont interprétées pour signifier que PF-00835231 pourrait être employé comme infusion intraveineuse pour l'efficacité optimale. Les chercheurs ont projeté une concentration d'une façon minimum efficace (Ceff) qui réaliserait l'inhibition virale dans les situations cliniques. Ils ont constaté qu'à cette dose de PF-00835231 (par l'infusion continue), il y aurait l'activité anti-SARS-CoV-2 cohérente en un grand choix de cellules. L'étude indique, ` basé sur les prévisions humaines du PK, la dose d'une façon minimum efficace de PF-00835231 nécessaire pour réaliser cette exposition est le mg/jour ~320 administré comme infusion intraveineuse continue. » Si ce médicament exécute n'importe quoi comme le remdesivir, il peut prendre 10 jours de gestion pour améliorer des résultats patients.

Profil de sécurité préclinique d'une manière encourageante

Les chercheurs ont également constaté qu'il y a une marge de sécurité large entre les concentrations efficaces et toxiques de PF-00835231. Ceci signifie que le multiple de la dose efficace peut être vérifié chez l'homme pendant les tests cliniques pour comprendre la relation de réponse à dose donnée en toute sécurité et pour assurer des hauts niveaux d'inhibition virale.

De nouveau, parce qu'il ne montre pas le potentiel pour « superposer ou toxicité additive » avec des médicaments dans l'utilisation actuelle pour la demande de règlement COVID-19, que des moyens il peuvent être combiné avec ces agents facilement chez l'homme.

Implications

Le candidat PF-00835231 de médicament semble être un en activité, hautement sélecteur, et inhibiteur efficace de CoV 3CLpro au-dessus d'un spectre grand de CoVs. Actuellement, les analyses in vitro indiquent l'activité antivirale forte au-dessus de plusieurs types de cellules, y compris ceux qui sont assimilés au tissu de poumon humain. La pharmacocinétique humaine de PF-00835231 est prévue pour permettre au médicament de réaliser des concentrations non liées efficaces de 0.5μM, le Ceff prévu, si donné à une dose de mg 500 par l'infusion plus de 24 heures dans moins de 350 ml. Ceci peut être écaillé dans les multiples afin de réaliser l'efficacité s'il y a lieu.

Son profil de sécurité, ajouté aux attributs pharmacocinétiques antiviraux et d'une manière encourageante robustes, invitent l'optimisme au sujet des résultats de ses tests cliniques comme un unique-agent antiviral ou avec d'autres antivirals a dirigé contre d'autres opérations de la durée de vie utile virale.

De façon générale, PF-07304814 montre un profil préclinique d'une manière encourageante qui a l'activité SARS-CoV-2, l'ADME, et le profil de sécurité antiviraux qui supporte l'étape progressive à la clinique comme traitement antiviral potentiel d'unique-agent du roman COVID-19, avec le potentiel pour davantage d'allocation complémentaire en combination avec les antivirals qui visent d'autres étapes critiques de la durée de vie utile de coronavirus. Le profil favorable de PF-07304814 justifie l'évaluation clinique.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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