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L'inibitore di proteasi antivirale 3CL di Pfizer mostra il potenziale antivirale contro SARS-CoV-2

La pandemia COVID-19 ancora non è stata ricambiata dalle efficaci droghe o antivirals, che è la ragione per le restrizioni continuate sulle interazioni del sociale e di mobilità nella maggior parte dei paesi dappertutto. Ora, un nuovo studio dai ricercatori da Pfizer, l'università dell'Arizona, la Purdue University, il The Scripps Research Institute e la scuola di medicina di Uc San Diego e pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel settembre 2020 riferisce che un inibitore di enzimi può agire nel sinergismo con il remdesivir antivirale approvato per sopprimere la replicazione virale in COVID-19.

Perché Remdesivir?

Remdesivir è un inibitore RNA-dipendente (RdRp) del RNA polimerasi che ha ricevuto l'autorizzazione di uso di emergenza dagli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA) nel maggio 2020 per il trattamento di SARS-CoV-2. Le prove di Remdesivir hanno rivelato che questa droga riduce il momento al ripristino per i pazienti COVID-19, ma non la severità della malattia. Per migliorare il suo impatto clinico, è necessario da trovare altre droghe che possono aggiungere alla sua efficacia terapeutica.

Circa PF-00835231

Il candidato PF-00835231 della droga discusso nello studio corrente agisce sulla proteasi principale SARS-CoV-2 o sulla proteasi 3C-like (proteasi 3CL o 3CLpro). Ciò è richiesta per la replicazione virale poiché induce il grande poliproteico virale p1a/p1ab ad essere fenduta a 10 o più giunzioni. Il risultato è la produzione di parecchie proteine non strutturali che fanno una parte cruciale nella replicazione virale e nella trascrizione. Questi includono RdRp, il helicase e il 3CLpro stesso.

Inoltre, 3CLpro virale ha analoghi umani non comparabili. Questi due beni rendono un candidato ideale per indagine successiva come potenziale COVID-19 terapeutico.

Gli inibitori di proteasi hanno svolto un simile ruolo in terapeutica di HCV e del HIV. A seguito di questo cavo, i ricercatori correnti hanno identificato un piccolo inibitore di proteasi della molecola PF-00835231 che era attivo contro SAR-CoV, il virus responsabile dello scoppio respiratorio più iniziale di malattia di 2002.

Prodotto ada progettazione basata a struttura della droga, questa droga non ha veduto mai l'indicatore luminoso del giorno a causa della chiusura rapida dello scoppio dalle misure rigorose di salute pubblica. Ora, i ricercatori stanno dando un'occhiata fresca a causa dell'alto livello di identità fra i SAR-CoV e il SARS-CoV-2 3CLpro. Infatti, hanno siti attivi interamente identici.

Dati obbligatori dello spostamento termico rappresentativo di PF-00835231 con SARS-CoV-2 3CLpro. Faccia i raggi x delle strutture del apoenzyme di SAR CoV-2 3CLpro (ha andato) e del SAR CoV-2 3CLpro nel complesso con PF-00835231 (destra).
Dati obbligatori dello spostamento termico rappresentativo di PF-00835231 con SARS-CoV-2 3CLpro. Faccia i raggi x delle strutture del apoenzyme di SAR CoV-2 3CLpro (ha andato) e del SAR CoV-2 3CLpro nel complesso con PF-00835231 (destra).

PF-00835231 lega selettivamente e strettamente CoV 3CLpro in vitro

I ricercatori hanno trovato che entrambe il PF-00835231 ed il suo profarmaco del fosfato ha attività antivirale contro una vasta gamma di coronaviruses (CoVs). Lega strettamente all'enzima al residuo catalitico della cisteina, potente sopprimente la sua attività. Questo enzima che è conservato attraverso i parecchi CoVs. Ciò permette che inibisca parecchi enzimi di CoV 3CLpro in vitro, dall'alfa, beta e dalla gamma-CoVs. Tuttavia, è inattiva contro l'essere umano e le proteasi del HIV, indicanti la sua specificità di attività.

PF-00835231 ha attività cellulare anti- SARS-CoV-2 in vitro

I ricercatori hanno esaminato la capacità di PF-00835231 di esercitare l'attività antivirale contro SARS-CoV-2 nella coltura cellulare, facendo uso di un'analisi citopatica (CPE) di effetto. Come previsto da esperienza con altri inibitori di proteasi virali, hanno trovato che c'era una soppressione dipendente dalla dose ma ripida di attività virale con questa molecola.

Una volta ripetute facendo uso delle linee cellulari, che sono più simili alle celle umane del polmone, hanno ottenuto i risultati similmente di promessa. Quindi, questo candidato della droga ha attività antivirale in vitro proprio mentre un singolo agente.

Combinazione di PF-00835231 con Remdesivir

Quando gli agenti antivirali si combinano, particolarmente quando agiscono sui punti differenti del ciclo della replica, gli effetti sono spesso molto più significativi di quando usati da solo. Valutazione dell'attività combinata di queste droghe piombo all'individuazione quello mentre il EC50 in vitro per PF-00835231 da solo era 0,14 μM e per remdesivir, era 0.074μM, in associazione, essi ha mostrato una miscela degli effetti sinergici ed additivi. Ciò potrebbe essere perché i sieri convalescenti differenti sono stati usati per il trattamento di rilevazione.

Buon profilo farmacologico

I ricercatori egualmente hanno trovato che il candidato novello PF-00835231 della droga non è metabolizzato facilmente, che diminuisce le probabilità delle interazioni della droga droga una volta usato accanto ad altre droghe. Una volta provati ad inibizione potenziale di proteine del trasportatore, i ricercatori hanno trovato che il rischio era basso alle concentrazioni cliniche probabili.

Il legame alle proteine plasmatiche di PF-00835231 è moderato, con 0,33 - 0,45 frazioni libere in plasma in parecchie specie animali. Non è permeabilità buona assorbente sulla somministrazione per via orale a causa della sua riluttanza per dissolversi e e bassa come pure il potenziale affinchè sia idrolizzato dagli enzimi dell'intestino. In scimmia, il ratto e gli esperimenti del cane, soltanto i decimi o di meno erano intatto eliminato nell'urina. Ciò indica che in gran parte non è espelsa dai reni.

Di conseguenza, in vivo ed i dati in vitro sono interpretati per significare che PF-00835231 potrebbe essere usato come infusione endovenosa per efficacia ottimale. I ricercatori hanno aggettato una concentrazione come minimo efficace (Ceff) che raggiungerebbe l'inibizione virale nelle situazioni cliniche. Hanno trovato che a questa dose di PF-00835231 (dall'infusione continua), ci sarebbe attività coerente anti-SARS-CoV-2 in varie celle. Lo studio dice, ` basato sulle previsioni umane del PK, la dose come minimo efficace di PF-00835231 necessario per raggiungere questa esposizione è ~320 mg/giorno amministrati come infusione endovenosa continua.„ Se questa droga esegue qualche cosa come remdesivir, può richiedere i 10 giorni dell'amministrazione per migliorare i risultati pazienti.

Profilo di sicurezza preclinico incoraggiante

I ricercatori egualmente hanno trovato che c'è un ampio margine di sicurezza fra le efficaci e concentrazioni tossiche di PF-00835231. Ciò significa che il multiplo della dose efficace può essere provato in esseri umani durante i test clinici per capire sicuro la relazione dose-risposta e per assicurare gli alti livelli di inibizione virale.

Di nuovo, perché non mostra il potenziale per “la sovrapposizione o la tossicità additiva„ con le droghe nell'uso corrente per il trattamento COVID-19, che i mezzi possono combinarsi facilmente con questi agenti in esseri umani.

Implicazioni

Il candidato PF-00835231 della droga sembra essere un attivo, altamente selettivo ed inibitore potente di CoV 3CLpro sopra un vasto spettro di CoVs. Attualmente, le analisi in vitro indicano l'attività antivirale intensa sopra parecchi tipi delle cellule, compreso quelle che sono simili al tessuto polmonare umano. Le farmacocinesi umane di PF-00835231 è preveduta per permettere che la droga raggiunga le efficaci concentrazioni non legate di 0.5μM, il Ceff stimato, se dato ad una dose di 500 mg dall'infusione oltre 24 ore in meno di 350 ml. Ciò può essere sottoposta a operazioni di disgaggio su nei multipli per raggiungere l'efficacia a richiesta.

Il suo profilo di sicurezza, accoppiato con gli attributi farmacocinetici antivirali e incoraggianti robusti, invita l'ottimismo circa i risultati dei sui test clinici come un unico agente antivirale o con altri antivirals ha diretto contro altri punti del ciclo di vita virale.

In generale, PF-07304814 esibisce un profilo preclinico incoraggiante che ha l'attività SARS-CoV-2, il ADME ed il profilo di sicurezza antivirali che supporta la progressione alla clinica come trattamento antivirale dell'unico agente potenziale del romanzo COVID-19, con potenziale per ulteriore assegno complementare congiuntamente ai antivirals che mirano ad altre fasi critiche del ciclo di vita di coronavirus. Il profilo favorevole di PF-07304814 autorizza la valutazione clinica.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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