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O inibidor de protease 3CL antiviroso de Pfizer mostra o potencial antiviroso contra SARS-CoV-2

A pandemia COVID-19 não tem sido opor ainda por drogas ou por antivirais eficazes, que se acaba a razão para as limitações continuadas na mobilidade e interacções sociais na maioria de países o mundo. Agora, um estudo novo por pesquisadores de Pfizer, a Universidade do Arizona, a universidade de Purdue, o The Scripps Research Institute, e a Faculdade de Medicina de Uc San Diego e publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão relatam em setembro de 2020 que um inibidor de enzima pode actuar no synergism com o remdesivir antiviroso aprovado para suprimir a réplica viral em COVID-19.

Por que Remdesivir?

Remdesivir é um inibidor RNA-dependente da polimerase (RdRp) de RNA que receba a autorização do uso da emergência pelos E.U. Food and Drug Administration (FDA) em maio de 2020 para o tratamento de SARS-CoV-2. As experimentações de Remdesivir revelaram que esta droga reduz o momento à recuperação para os pacientes COVID-19, mas não a severidade da doença. Para aumentar seu impacto clínico, é necessário encontrar outras drogas que podem adicionar a sua eficácia terapêutica.

Sobre PF-00835231

O candidato PF-00835231 da droga discutido no estudo actual actua no protease SARS-CoV-2 principal ou no protease 3C-like (protease 3CL ou 3CLpro). Isto é exigido para a réplica viral desde que faz com que o grande polyprotein viral p1a/p1ab seja fendido em 10 ou mais junções. O resultado é a produção de diversas proteínas não-estruturais que fazem uma parte crucial na réplica viral e na transcrição. Estes incluem RdRp, o helicase, e o 3CLpro próprio.

Também, 3CLpro viral tem analogs humanos não comparáveis. Estas duas propriedades fazem lhe um candidato ideal para a posterior investigação como um potencial COVID-19 terapêutico.

Os inibidores de Protease jogaram um papel similar na terapêutica do VIH e do HCV. Depois deste chumbo, os pesquisadores actuais identificaram um inibidor de protease pequeno PF-00835231 da molécula que fosse activo contra SARS-CoV, o vírus responsável para a manifestação respiratória mais adiantada da doença de 2002.

Produzido pelo projecto estrutura-baseado da droga, esta droga nunca viu a luz do dia devido à terminação rápida da manifestação por protecções sanitárias públicas estritas. Agora, os pesquisadores estão olhando fresco ele devido ao alto nível da identidade entre os SARS-CoV e o SARS-CoV-2 3CLpro. De facto, têm locais activos inteiramente idênticos.

Dados obrigatórios da SHIFT térmica representativa de PF-00835231 com SARS-CoV-2 3CLpro. Radiografe estruturas do apoenzyme do SARS CoV-2 3CLpro (saiu) e do SARS CoV-2 3CLpro no complexo com o PF-00835231 (direito).
Dados obrigatórios da SHIFT térmica representativa de PF-00835231 com SARS-CoV-2 3CLpro. Radiografe estruturas do apoenzyme do SARS CoV-2 3CLpro (saiu) e do SARS CoV-2 3CLpro no complexo com o PF-00835231 (direito).

PF-00835231 liga CoV 3CLpro selectivamente e firmemente in vitro

Os pesquisadores encontraram que ambo o PF-00835231 e seu prodrug do fosfato têm a actividade antivirosa contra um espectro largo dos coronaviruses (CoVs). Liga firmemente à enzima no resíduo catalítico do cysteine, suprimindo potently sua actividade. Esta enzima que está sendo conservada através dos diversos CoVs. Isto permite que iniba diversas enzimas de CoV 3CLpro in vitro, do alfa, beta e da gama-CoVs. Contudo, é inactivo contra o ser humano e os proteases do VIH, indicando sua especificidade da actividade.

PF-00835231 tem a Anti actividade SARS-CoV-2 celular in vitro

Os pesquisadores examinaram a capacidade de PF-00835231 para exercer a actividade antivirosa contra SARS-CoV-2 na cultura celular, usando um ensaio cytopathic (CPE) do efeito. Como esperado por experiência com outros inibidores de protease virais, encontraram que havia uma supressão dependente da dose mas íngreme da actividade viral com esta molécula.

Quando repetidas usando as linha celular, que são mais similares às pilhas humanas do pulmão, obtiveram resultados similarmente prometedores. Assim, este candidato da droga tem in vitro a actividade antivirosa mesmo como um único agente.

Combinação de PF-00835231 com o Remdesivir

Quando os agentes antivirosos são combinados, especialmente quando actuam em etapas diferentes do ciclo da réplica, os efeitos são frequentemente muito mais significativos do que quando usados apenas. Avaliação da actividade combinada destas drogas conduzido a encontrar isso quando in vitro o EC50 para PF-00835231 apenas era 0,14 μM, e para o remdesivir, era 0.074μM, na combinação, ele mostrou uma mistura de efeitos sinérgicos e aditivos. Isto poderia ser porque os soros convalescentes diferentes foram usados para o processo da detecção.

Bom perfil farmacológico

Os pesquisadores igualmente encontraram que o candidato novo PF-00835231 da droga não está metabolizado facilmente, que reduz as possibilidades de interacções da droga-droga quando usado ao lado de outras drogas. Quando testados para a inibição potencial de proteínas do transportador, os pesquisadores encontraram que o risco era baixo em concentrações clínicas prováveis.

O emperramento da proteína do plasma de PF-00835231 é moderado, com as 0,33 a 0,45 fracções livres no plasma em diversas espécies animais. Não é permeabilidade boa absorvida na administração oral devido a sua relutância para dissolver-se, e baixa, assim como o potencial para que sido hydrolyzed pelas enzimas do intestino. No macaco, o rato, e as experiências do cão, somente umas décimas ou menos eram intactos eliminado na urina. Isto mostra que não está excretado pela maior parte pelos rins.

Em conseqüência, os dados são interpretados in vivo e in vitro para significar que PF-00835231 poderia ser usado como uma infusão intravenosa para a eficácia óptima. Os pesquisadores projectaram uma concentração mìnima eficaz (Ceff) que conseguisse a inibição viral em situações clínicas. Encontraram que nesta dose de PF-00835231 (pela infusão contínua), haveria a actividade anti-SARS-CoV-2 consistente em uma variedade de pilhas. O estudo diz, ` baseado nas previsões humanas do PK, a dose mìnima eficaz de PF-00835231 necessário conseguir esta exposição é ~320 mg/day administrados como uma infusão intravenosa contínua.” Se esta droga executa qualquer coisa como o remdesivir, pode tomar 10 dias da administração para melhorar resultados pacientes.

Perfil de segurança pré-clínico encorajador

Os investigador igualmente encontraram que há uma margem de segurança larga entre as concentrações eficazes e tóxicas de PF-00835231. Isto significa que o múltiplo da dose eficaz pode ser testado nos seres humanos durante ensaios clínicos para compreender com segurança o relacionamento da dose- e para assegurar níveis elevados de inibição viral.

Além disso, porque não mostra o potencial para a “sobreposição ou a toxicidade aditiva” com as drogas no uso actual para o tratamento COVID-19, que os meios ele podem ser combinados com estes agentes facilmente nos seres humanos.

Implicações

O candidato PF-00835231 da droga parece ser um active, altamente selectivo, e inibidor poderoso de CoV 3CLpro sobre um espectro largo de CoVs. Presentemente, in vitro os ensaios indicam a actividade antivirosa intensa sobre diversos tipos da pilha, incluindo aqueles que são similares ao tecido de pulmão humano. As farmacocinética humanas de PF-00835231 são previstas para permitir que a droga consiga concentrações desatadas eficazes de 0.5μM, o Ceff calculado, se dado em uma dose de magnésio 500 pela infusão sobre 24 horas em menos de 350 mL. Isto pode ser escalado acima nos múltiplos a fim conseguir se for necessário a eficácia.

Seu perfil de segurança, acoplado com o antiviral robusto e os atributos farmacocinéticos encorajadores, convida o optimismo sobre os resultados de seus ensaios clínicos ou como um antiviral do único-agente ou junto com outros antivirais dirigiu contra outras etapas do ciclo de vida viral.

Total, PF-07304814 exibe um perfil pré-clínico encorajador que tenha a actividade SARS-CoV-2, o ADME, e o perfil de segurança antivirosos que apoia a progressão à clínica como um tratamento antiviroso do único-agente potencial da novela COVID-19, com potencial para um benefício adicional mais adicional em combinação com os antivirais que visam outras fases críticas do ciclo de vida do coronavirus. O perfil favorável de PF-07304814 justifica a avaliação clínica.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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    Thomas, Liji. (2020, September 16). O inibidor de protease 3CL antiviroso de Pfizer mostra o potencial antiviroso contra SARS-CoV-2. News-Medical. Retrieved on September 27, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20200916/Pfizers-anti-viral-3CL-protease-inhibitor-shows-antiviral-potential-against-SARS-CoV-2.aspx.

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    Thomas, Liji. 2020. O inibidor de protease 3CL antiviroso de Pfizer mostra o potencial antiviroso contra SARS-CoV-2. News-Medical, viewed 27 September 2020, https://www.news-medical.net/news/20200916/Pfizers-anti-viral-3CL-protease-inhibitor-shows-antiviral-potential-against-SARS-CoV-2.aspx.