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El inhibidor de la proteasa antivirus 3CL de Pfizer muestra potencial antivirus contra SARS-CoV-2

El pandémico COVID-19 todavía no ha sido contradicho por las drogas o los antivirals efectivos, que ha la razón de las restricciones continuadas en movilidad y de las acciones recíprocas sociales en la mayoría de los países el mundo terminado. Ahora, un nuevo estudio de los investigadores de Pfizer, la Universidad de Arizona, la universidad de Purdue, el The Scripps Research Institute, y la Facultad de Medicina de Uc San Diego y publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar denuncia en septiembre de 2020 que un inhibidor enzimático puede actuar en sinergia con el remdesivir antivirus aprobado para suprimir la réplica viral en COVID-19.

¿Por qué Remdesivir?

Remdesivir es un inhibidor ARN-relacionado de la polimerasa (RdRp) de ARN que ha recibido la autorización del uso de la emergencia por los E.E.U.U. Food and Drug Administration (FDA) en mayo de 2020 para el tratamiento de SARS-CoV-2. Las juicios de Remdesivir han revelado que esta droga reduce la época a la recuperación para los pacientes COVID-19, pero no la severidad de la enfermedad. Para aumentar su impacto clínico, es necesario encontrar otras drogas que puedan agregar a su eficacia terapéutica.

Sobre PF-00835231

El candidato PF-00835231 de la droga discutido en el estudio actual actúa en la proteasa principal SARS-CoV-2 o la proteasa 3C-like (la proteasa 3CL o 3CLpro). Esto se requiere para la réplica viral puesto que hace el polyprotein viral grande p1a/p1ab ser hendida en 10 o más uniones. El resultado es la producción de varias proteínas no-estructurales que hagan una parte crucial en la réplica y la transcripción virales. Éstos incluyen RdRp, el helicase, y el 3CLpro sí mismo.

También, 3CLpro viral tiene análogos humanos no comparables. Estas dos propiedades hacen le a un candidato ideal a la posterior investigación como potencial COVID-19 terapéutico.

Los inhibidores de proteasa han desempeñado un papel similar en terapéutica del VIH y de HCV. Después de este guía, los investigadores actuales determinaron un pequeño inhibidor de proteasa de la molécula PF-00835231 que era activo contra los SARS-CoV, el virus responsable del brote respiratorio anterior de la enfermedad de 2002.

Producido por diseño estructura-basado de la droga, esta droga nunca vio la luz del día debido al fin rápido del brote por medidas sanitarias públicas rigurosas. Ahora, los investigadores están hechando una ojeada fresco él debido al alto nivel de identidad entre los SARS-CoV y el SARS-CoV-2 3CLpro. De hecho, tienen sitios activos totalmente idénticos.

Datos obligatorios del movimiento térmico representativo de PF-00835231 con SARS-CoV-2 3CLpro. Radiografíe las estructuras del apoenzyme del SARS CoV-2 3CLpro (se fue) y de SARS CoV-2 3CLpro en complejo con PF-00835231 (derecho).
Datos obligatorios del movimiento térmico representativo de PF-00835231 con SARS-CoV-2 3CLpro. Radiografíe las estructuras del apoenzyme del SARS CoV-2 3CLpro (se fue) y de SARS CoV-2 3CLpro en complejo con PF-00835231 (derecho).

PF-00835231 ata CoV 3CLpro selectivamente y apretado in vitro

Los investigadores encontraron que ambo PF-00835231 y su profármaco del fosfato tiene actividad antivirus contra un espectro amplio de los coronaviruses (CoVs). Ata apretado a la enzima en el residuo catalítico de la cisteína, potente suprimiendo su actividad. Esta enzima que es conservada a través de varios CoVs. Esto permite que inhiba varias enzimas de CoV 3CLpro in vitro, de alfa, beta y de gamma-CoVs. Sin embargo, está inactivo contra el ser humano y las proteasas del VIH, indicando su especificidad de la actividad.

PF-00835231 tiene actividad celular Anti SARS-CoV-2 in vitro

Los investigadores examinaron la capacidad de PF-00835231 de ejercer actividad antivirus contra SARS-CoV-2 en cultivo celular, usando un análisis citopático (CPE) del efecto. Como se esperaba de experiencia con otros inhibidores de proteasa virales, encontraron que había una supresión dosis-relacionada pero escarpada de la actividad viral con esta molécula.

Cuando estaban relanzados usando las variedades de células, que son más similares a las células humanas del pulmón, obtuvieron resultados semejantemente prometedores. Así, este candidato de la droga tiene actividad antivirus in vitro incluso durante un único agente.

Combinación de PF-00835231 con Remdesivir

Cuando se combinan los agentes antivirus, especialmente cuando actúan en diversos pasos del ciclo de la réplica, los efectos son a menudo mucho más importantes que cuando están utilizados solamente. Evaluación de la actividad combinada de estas drogas llevado a encontrar eso mientras que el EC50 in vitro para PF-00835231 solamente era 0,14 μM, y para el remdesivir, era los 0.074μM, en la combinación, él mostró una mezcla de efectos sinérgicos y aditivos. Esto podría ser porque diversos sueros convalecientes fueron utilizados para el proceso de la detección.

Buen perfil farmacológico

Los investigadores también encontraron que no metabolizan al candidato nuevo PF-00835231 de la droga fácilmente, que reduce las ocasiones de las acciones recíprocas de la droga-droga cuando está utilizado junto a otras drogas. Cuando estaban probados para la inhibición potencial de las proteínas del transportador, los investigadores encontraron que el riesgo era inferior en las probables concentraciones clínicas.

El atascamiento de la proteína del plasma de PF-00835231 es moderado, con 0,33 a 0,45 fracciones libres en plasma en varias especies animales. No es permeabilidad bien absorbente en la administración oral debido a su reluctancia para disolver, e inferior, así como el potencial para que sea hidrolizado por las enzimas de la tripa. En grapa, la rata, y los experimentos del perro, solamente los décimos o menos fueron eliminados intacto en la orina. Esto muestra que no es excretada en gran parte por los riñones.

Como consecuencia, in vivo y los datos ines vitro se interpretan para significar que PF-00835231 se podría utilizar como infusión intravenosa para la eficacia óptima. Los investigadores proyectaron una concentración como mínimo eficaz (Ceff) que lograría la inhibición viral en situaciones clínicas. Encontraron que en esta dosis de PF-00835231 (por la infusión contínua), habría la actividad constante anti-SARS-CoV-2 en una variedad de células. El estudio dice, ` basado en las predicciones humanas de PK, la dosis como mínimo eficaz de PF-00835231 necesario lograr esta exposición es ~320 mg/día administrados como infusión intravenosa contínua.” Si esta droga realiza cualquier cosa como remdesivir, puede tardar 10 días de la administración para perfeccionar resultados pacientes.

Perfil de seguro preclínico encouraging

Los investigadores también encontraron que hay un margen de seguro ancho entre las concentraciones efectivas y tóxicas de PF-00835231. Esto significa que el múltiplo de la dosis efectiva se puede probar en seres humanos durante juicios clínicas para entender el lazo de la respuesta a la dosis con seguridad y para asegurar niveles de la inhibición viral.

Una vez más porque no muestra el potencial para “recubrir o la toxicidad aditiva” con las drogas en el uso actual para el tratamiento COVID-19, que los medios él se pueden combinar con estos agentes fácilmente en seres humanos.

Implicaciones

El candidato PF-00835231 de la droga aparece ser un active, altamente selectivo, e inhibidor potente de CoV 3CLpro sobre un espectro amplio de CoVs. Actualmente, los análisis ines vitro indican actividad antivirus intensa sobre varios tipos de la célula, incluyendo los que sean similares al tejido pulmonar humano. La farmacinética humana de PF-00835231 se predice para permitir que la droga logre concentraciones desatadas efectivas de los 0.5μM, el Ceff estimado, si es dada en una dosis del magnesio 500 por la infusión durante 24 horas en menos de 350 ml. Esto se puede escalar hacia arriba en múltiplos para lograr eficacia si procede.

Su perfil de seguro, acoplado con los atributos farmacocinéticos antivirus y encouraging robustos, invita a optimismo sobre los resultados de sus juicios clínicas como un único-agente antivirus o junto con otros antivirals dirigió contra otros pasos del ciclo vital viral.

Total, PF-07304814 exhibe un perfil preclínico encouraging que tenga la actividad SARS-CoV-2, el ADME, y el perfil de seguro antivirus que soporta la progresión a la clínica como tratamiento antivirus del único-agente potencial de la novela COVID-19, con el potencial para la ventaja adicional adicional conjuntamente con los antivirals que apuntan otros escenarios críticos del ciclo vital del coronavirus. El perfil favorable de PF-07304814 autoriza la evaluación clínica.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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