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L'étude implique le gène neuf comme gestionnaire des scléroses latérales amyotrophiques

Les échecs dans un système de contrôle qualité qui protège la fidélité renforcement de protéine en cellules peuvent mener à la dégénérescence de neurone moteur et aux maladies relatives, selon une étude neuve à partir d'une équipe internationale Co-dirigée par le biologiste moléculaire Claudio Joazeiro de recherches de Scripps, PhD.

Mouvement, respiration, avaler et parler de contrôle de neurones moteurs. Leur mort est un cachet des maladies graduelles telles que l'amyotrophie spinale et les ALS, également connu sous le nom de Lou Gehrig's Disease. La compréhension ce qui peuvent faire mourir les neurones moteurs est une clavette aux demandes de règlement se développantes de précision. Les scientifiques constatent que les causes des scléroses latérales amyotrophiques sont on.

L'étude, apparaissant septembre 15, 2020 dans les transmissions de nature de tourillon, choisit plusieurs variantes d'un gène NEMF appelé comme gestionnaire neuf des scléroses latérales amyotrophiques. NEMF, abréviation « le facteur nucléaire de médiateur d'exportation, » est connu pour son rôle en aidant les problèmes clairs qui se produisent inévitablement pendant la production de protéine par les ribosomes appelés d'organelles cellulaires.

NEMF sain aide la cellule à réutiliser les éclats déformés de protéine produits par erreur. Mais plusieurs formes de mutant de NEMF chez les souris ont nui le système et ont eu comme conséquence maladie neuromusculaire, neurodegenerative ou autre, les scientifiques trouvés.

La recherche a été aboutie par Joazeiro, qui a des affectations communes à la recherche de Scripps à Jupiter, à Floride et au centre pour la biologie moléculaire de l'université d'Heidelberg en Allemagne, et Gregory Cox, PhD, du laboratoire de Jackson de la génétique mammifère dans le port de barre, Maine.

Il y a une décennie, Joazeiro a découvert une enzyme, la ligase listerin/Ltn1 de l'ubiquitine E3, qui fonctionne dans un procédé spécialisé de contrôle qualité maintenant connu sous le nom de RQC, ou le contrôle qualité ribosome-associé. Lui et son équipe ont également constaté que l'inactivation de l'enzyme entraîne la dégénérescence de neurone moteur dans les souris.

Cependant, si le neurodegeneration a résulté du contrôle qualité ribosome-associé défectueux ou quelque l'autre fonctionnement du listerin est demeuré peu clair. Au laboratoire de Jackson, Cox avait étudié des souris avec les mutations dans un autre facteur de contrôle qualité, NEMF. Elles ont montré des difficultés de mouvement comprenant marcher et puiser. Les laboratoires se sont associés pour vérifier si ces défectuosités ont résulté d'un procédé neurodegenerative. Ils ont voulu trouver les mécanismes moléculaires au travail.

Les résultats fournissent la preuve irréfutable que le dysfonctionnement du contrôle qualité ribosomique entraîne le neurodegeneration. »

Claudio Joazeiro, PhD, biologiste moléculaire, recherche de Scripps

Dans des cellules, les millions de ribosomes transforment code génétique en protéines en câblant ensemble un acide aminé à la fois. Les erreurs se produisent de temps en temps, certains dont menez à la production des éclats potentiellement toxiques de protéine. Quand cela se produit, la fabrication peut être suspendue, et le système de contrôle qualité de protéine du ribosome des cellules hache les pièces déformées pour la réutilisation.

Mais si le contrôle qualité défectueux de ribosome contribué à la maladie humaine était demeuré inconnu. Les caractéristiques humaines ont sauvegardé la souris et les investigations basées sur levure de l'équipe.

Fonctionnant par GeneMatcher, un outil pour des patients développés au centre de Baylor-Hopkins pour la génomique mendélienne dans le Texas, l'équipe a recensé neuf patients de sept familles indépendantes qui ont eu des variantes pathogènes susceptibles de NEMF et ont manifesté la maladie neuromusculaire, avec un grand choix d'éditions de développement comprenant le délai de la parole et l'invalidité intellectuelle.

« Il était étonnant pour voir comment nos premières et neuves caractéristiques de souris, avec la connaissance acquise sur des mécanismes moléculaires, étaient si prévisionnelles de ces découvertes dans les patients humains, » Joazeiro dit. « Nous sommes pleins d'espoir ces avances un jour prouverons utile aux familles affectées par ces maladies difficiles. »

L'équipe vérifie maintenant le rôle du contrôle qualité ribosome-associé dans d'autres maladies relatives, il ajoute.

Un autre traiteur fascinant de cette recherche est que cette voie de contrôle qualité de protéine semble être nécessaire en travers de la substance, il ajoute.

« L'année dernière nous rapportés qui il est également présent dans les bactéries, et est susceptibles d'avoir déjà été en activité dans le dernier ancêtre courant universel, l'organisme qui a provoqué tous les domaines de durée, » Joazeiro dit.

En même temps que les découvertes que la neutralisation du système a comme conséquence le neurodegeneration, cette conservation évolutionnaire met en valeur l'importance de la disposition anormale de protéine, et la propose également que le développement de système ait pu avoir joué un rôle critique activant l'évolution des organismes complexes, Joazeiro dit.

« Cette recherche prouve que l'échec du contrôle qualité ribosome-associé est une cause de sclérose latérale amyotrophique qui devrait être explorée plus en détail, » il dit.

Source:
Journal reference:

Martin, P.B., et al. (2020) NEMF mutations that impair ribosome-associated quality control are associated with neuromuscular disease. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-18327-6.