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Lo studio implica il nuovo gene come driver delle malattie del motoneurone

Gli errori in un sistema di controllo di qualità che protegge la fedeltà proteina costruziona in celle possono piombo a degenerazione del motoneurone ed alle malattie relative, secondo un nuovo studio da un gruppo internazionale co-diretto dal biologo molecolare Claudio Joazeiro della ricerca di Scripps, PhD.

Movimento, respirazione, inghiottire e parlare di controllo dei motoneuroni. La loro morte è un marchio di garanzia delle malattie progressive quali atrofia ed ALS muscolari spinali, anche conosciuto come Lou Gehrig's Disease. La comprensione dei che cosa possono indurre i motoneuroni a morire è un tasto ai trattamenti di sviluppo di precisione. Gli scienziati stanno trovando che le cause delle malattie del motoneurone sono molte.

Lo studio, il 15 settembre comparente, 2020 nelle comunicazioni della natura del giornale, sceglie parecchie varianti di un gene chiamato NEMF come nuovo driver delle malattie del motoneurone. NEMF, short per “il fattore nucleare del mediatore dell'esportazione,„ è conosciuto per il suo ruolo nell'aiuto degli impulsi errati chiari che si presentano inevitabilmente durante la produzione della proteina dagli organelli cellulari chiamati ribosomi.

NEMF sano aiuta la cella a riciclare i frammenti confusi della proteina prodotti per sbaglio. Ma parecchi moduli mutanti di NEMF in mouse hanno interferito con il sistema ed hanno provocato malattia neuromuscolare, neurodegenerative o altra, gli scienziati trovati.

La ricerca piombo sia da Joazeiro, che ha nomine unite alla ricerca di Scripps in Giove, in Florida che nel centro per biologia molecolare dell'università di Heidelberg in Germania e da Gregory Cox, PhD, del laboratorio di Jackson della genetica mammifera nel porto della barra, Maine.

Una decade fa, Joazeiro ha scoperto un enzima, la ligasi listerin/Ltn1 di ubiquitin E3, che impianti in un trattamento specializzato di controllo di qualità ora conosciuto come RQC, o controllo di qualità ribosoma-associato. Lui ed il suo gruppo egualmente hanno trovato che l'inattivazione dell'enzima causa la degenerazione del motoneurone in mouse.

Tuttavia, se il neurodegeneration è derivato da controllo di qualità ribosoma-associato difettoso o qualche l'altra funzione del listerin è rimanere poco chiara. Al laboratorio di Jackson, Cox stava studiando i mouse con le mutazioni in un altro fattore di controllo di qualità, NEMF. Hanno esibito le difficoltà del movimento compreso la camminata ed afferrare. I laboratori hanno collaborato per studiare se quei difetti sono derivato da un trattamento neurodegenerative. Hanno voluto trovare i meccanismi molecolari sul lavoro.

I risultati forniscono la prova ben fondata che la disfunzione di controllo di qualità ribosomiale causa il neurodegeneration.„

Claudio Joazeiro, PhD, biologo molecolare, ricerca di Scripps

All'interno delle celle, milioni di ribosomi trasformano il codice genetico nelle proteine mettendo insieme insieme un amminoacido per volta. Gli errori accadono occasionalmente, alcuni di cui piombo alla produzione dei frammenti potenzialmente tossici della proteina. Quando quello accade, fabbricare può essere sospesa ed il sistema di controllo di qualità della proteina del ribosoma delle cellule taglia sui pezzi a pezzi confusi per riciclare.

Ma se il controllo di qualità difettoso del ribosoma contribuito alla malattia umana era rimanere sconosciuto. I dati umani hanno fatto un backup il mouse ed alle le indagini basate a lievito del gruppo.

Lavorando con GeneMatcher, uno strumento per i pazienti sviluppati al centro di Baylor-Hopkins per genomica mendeliana nel Texas, il gruppo ha identificato nove pazienti da sette famiglie indipendenti che hanno avute varianti patogene probabili di NEMF e video la malattia neuromuscolare, con varie emissioni inerenti allo sviluppo compreso la mora di discorso e l'inabilità intellettuale.

“Era stupefacente vedere come i nostri dati iniziali e nuovi del mouse, insieme alla conoscenza acquisita sui meccanismi molecolari, erano così premonitori di questi risultati in pazienti umani,„ Joazeiro dice. “Siamo promettenti questi avanzamenti l'un giorno proveremo utile alle famiglie influenzate da queste malattie difficili.„

Il gruppo ora sta studiando il ruolo di controllo di qualità ribosoma-associato in altre malattie relative, lui aggiunge.

Un altro takeaway affascinante da questa ricerca è che questa via di controllo di qualità della proteina sembra essere necessaria attraverso le specie, lui aggiunge.

“L'anno scorso abbiamo riferito che è egualmente presente in batteri e siamo probabili già essere attivi nell'ultimo antenato comune universale, l'organismo che ha provocato tutti i domini di vita,„ Joazeiro diciamo.

Insieme ai risultati che rendere non valido il sistema provoca neurodegeneration, questa conservazione evolutiva evidenzia l'importanza di disposizione aberrante della proteina ed egualmente che suggerisce che lo sviluppo del sistema possa svolgere un ruolo critico permettendo all'evoluzione degli organismi complessi, Joazeiro dice.

“Questa ricerca indica che l'errore di controllo di qualità ribosoma-associato è una causa della malattia del motoneurone che dovrebbe essere esplorata più nei particolari,„ lui dice.

Source:
Journal reference:

Martin, P.B., et al. (2020) NEMF mutations that impair ribosome-associated quality control are associated with neuromuscular disease. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-18327-6.