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O estudo implica o gene novo como o motorista de doenças do neurônio de motor

As falhas em um sistema de controlo da qualidade que proteja a fidelidade da proteína-construção nas pilhas podem conduzir à degeneração do neurônio de motor e às doenças relacionadas, de acordo com um estudo novo de uma equipe internacional co-dirigida pelo biólogo molecular Claudio Joazeiro da pesquisa de Scripps, PhD.

Os neurônios de motor controlam o movimento, a respiração, a absorção e o discurso. Sua morte é uma indicação de doenças progressivas tais como a atrofia e o ALS musculares espinais, igualmente conhecida como Lou Gehrig's Disease. Compreender o que podem fazer com que os neurônios de motor morram é uma chave aos tratamentos tornando-se da precisão. Os cientistas estão encontrando que as causas de doenças do neurônio de motor são muitas.

O estudo, aparecendo Sept. 15, 2020 nas comunicações da natureza do jornal, escolhe diversas variações de um gene chamado NEMF como um motorista novo de doenças do neurônio de motor. NEMF, curto para “o factor nuclear do mediador da exportação,” é sabido para seu papel em ajudar os pulsos aleatórios claros que ocorrem inevitàvel durante a produção da proteína pelos organelles celulares chamados os ribosomes.

NEMF saudável ajuda a pilha a recicl os fragmentos truncados da proteína produzidos no erro. Mas diversos formulários do mutante de NEMF nos ratos interferiram com o sistema e conduziram a doença neuromuscular, neurodegenerative ou outra, cientistas encontrados.

A pesquisa foi conduzida por Joazeiro, que tem nomeações comum na pesquisa de Scripps no Júpiter, no Florida e no centro para a biologia molecular da universidade de Heidelberg em Alemanha, e por Gregory Cox, PhD, do laboratório de Jackson da genética mamífera no porto da barra, Maine.

Uma década há, Joazeiro descobriu uma enzima, a ligase listerin/Ltn1 do ubiquitin E3, que trabalha em um processo especializado do controle da qualidade conhecido agora como RQC, ou controle ribosome-associado da qualidade. E sua equipe igualmente encontraram que a inactivação da enzima causa a degeneração do neurônio de motor nos ratos.

Contudo, se o neurodegeneration resultou do controle ribosome-associado defeituoso da qualidade ou algum a outra função do listerin permaneceu obscura. No laboratório de Jackson, Cox tem estudado ratos com mutações em um outro factor do controle da qualidade, NEMF. Exibiram as dificuldades do movimento que incluem o passeio e a preensão. Os laboratórios teamed acima para investigar se aqueles defeitos resultaram de um processo neurodegenerative. Quiseram encontrar os mecanismos moleculars no trabalho.

Os resultados fornecem o forte evidência que a deficiência orgânica do controle ribosomal da qualidade causa o neurodegeneration.”

Claudio Joazeiro, PhD, biólogo molecular, pesquisa de Scripps

Dentro das pilhas, milhões de ribosomes transformam o código genético em proteínas amarrando junto um ácido aminado de cada vez. Os erros acontecem ocasionalmente, alguns de que conduza à produção de fragmentos potencial tóxicos da proteína. Quando isso acontece, fabricar pode ser suspendida, e o sistema de controlo da qualidade de proteína do ribosome da pilha desbasta acima as partes truncadas para recicl.

Mas se o controle defeituoso da qualidade do ribosome contribuído à doença humana tinha permanecido desconhecido. Os dados humanos suportaram o rato da equipe e fermento-basearam investigações.

Trabalhando com GeneMatcher, uma ferramenta para os pacientes desenvolvidos no centro de Baylor-Hopkins para a genómica Mendelian em Texas, a equipe identificou nove pacientes de sete famílias não relacionadas que tiveram variações patogénicos prováveis de NEMF e indicaram a doença neuromuscular, junto com uma variedade de edições desenvolventes que incluem o atraso do discurso e a inabilidade intelectual.

“Era surpreendente ver como nossos dados adiantados e novos do rato, junto com o conhecimento adquirido em mecanismos moleculars, eram tão com carácter de previsão destes resultados em pacientes humanos,” Joazeiro diz. “Nós somos esperançosos estes avanços um dia provaremos útil às famílias afetadas por estas doenças difíceis.”

A equipe está investigando agora o papel de controle ribosome-associado da qualidade em outras doenças relacionadas, ele adiciona.

Um outro takeaway fascinante desta pesquisa é que este caminho do controle da qualidade de proteína parece ser necessário através da espécie, ele adiciona.

“No ano passado nós relatamos que está igualmente actual nas bactérias, e somos prováveis já ter sido activos no último antepassado comum universal, o organismo que causou todos os domínios da vida,” Joazeiro dizemos.

Junto com os resultados que desabilitar o sistema conduz ao neurodegeneration, esta conservação evolucionária destaca a importância da eliminação aberrante da proteína, e igualmente sugere-a que a revelação de sistema possa ter jogado um papel crítico permitindo a evolução de organismos complexos, Joazeiro diz.

“Esta pesquisa mostra que a falha de controle ribosome-associado da qualidade é uma causa da doença do neurônio de motor que deva ser explorada em maiores detalhes,” ele diz.

Source:
Journal reference:

Martin, P.B., et al. (2020) NEMF mutations that impair ribosome-associated quality control are associated with neuromuscular disease. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-18327-6.