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El estudio implica el nuevo gen como impulsor de las enfermedades de la neurona de motor

Las fallas en un sistema del control de calidad que proteja fidelidad del proteína-edificio en células pueden llevar a la degeneración de la neurona de motor y a las enfermedades relacionadas, según un nuevo estudio de personas internacionales co-dirigidas por el biólogo molecular Claudio Joazeiro de la investigación de Scripps, doctorado.

Las neuronas de motor controlan el movimiento, la respiración, tragar y el discurso. Su muerte es un sello de enfermedades progresivas tales como atrofia y ALS musculares espinales, también conocido como Lou Gehrig's Disease. La comprensión de qué pueden hacer las neuronas de motor morir es una llave a los tratamientos de la precisión que se convierten. Los científicos están encontrando que las causas de las enfermedades de la neurona de motor son muchas.

El estudio, apareciendo de sept. el 15 de 2020 en las comunicaciones de la naturaleza del gorrón, destaca varias variantes de un gen llamado NEMF como nuevo impulsor de las enfermedades de la neurona de motor. NEMF, cortocircuito para “el factor nuclear del mediador de la exportación,” se sabe para su papel en la ayuda de las interferencias sin obstrucción que ocurren inevitable durante la producción de la proteína al lado de los organelos celulares llamados los ribosomas.

NEMF sano ayuda a la célula para reciclar los fragmentos mutilados de la proteína producidos en desvío. Pero varias formas del mutante de NEMF en ratones interfirieron con el sistema y dieron lugar a la enfermedad neuromuscular, neurodegenerative u otra, los científicos encontrados.

La investigación fue llevada por Joazeiro, que tiene citas comunes en la investigación de Scripps en Júpiter, la Florida y el centro para la biología molecular de la universidad de Heidelberg en Alemania, y Gregory $cox, doctorado, del laboratorio de Jackson de la genética mamífera en puerto de la barra, Maine.

Hace una década, Joazeiro descubrió una enzima, la ligasa listerin/Ltn1 del ubiquitin E3, que trabaja en un proceso especializado del control de calidad ahora conocido como RQC, o control de calidad ribosoma-asociado. Él y sus personas también encontraron que la desactivación de la enzima causa la degeneración de la neurona de motor en ratones.

Sin embargo, si el neurodegeneration resultó de control de calidad ribosoma-asociado defectuoso o algún la otra función del listerin seguía siendo no entendible. En el laboratorio de Jackson, $cox había estado estudiando ratones con las mutaciones en otro factor del control de calidad, NEMF. Exhibieron dificultades del movimiento incluyendo recorrer y apretar. Los laboratorios combinaron hacia arriba para investigar si esos defectos resultaron de un proceso neurodegenerative. Quisieron encontrar los mecanismos moleculares en el trabajo.

Los resultados proporcionan prueba evidente que la disfunción del control de calidad ribosomal causa el neurodegeneration.”

Claudio Joazeiro, doctorado, biólogo molecular, investigación de Scripps

Dentro de las células, millones de ribosomas transforman clave genética en las proteínas atando junto un aminoácido al mismo tiempo. Los errores suceso de vez en cuando, algunos de los cuales llevan a la producción de fragmentos potencialmente tóxicos de la proteína. Cuando suceso eso, la fabricación puede ser suspendida, y el sistema del control de calidad de la proteína del ribosoma de la célula trunca hacia arriba los pedazos mutilados para reciclar.

Pero si el control de calidad defectuoso del ribosoma contribuido a la enfermedad humana había seguido siendo desconocido. Humano datos con copia de seguridad el ratón y las investigaciones levadura-basadas de las personas.

Trabajando con GeneMatcher, una herramienta para los pacientes desarrollados en el centro de Baylor-Hopkins para la genómica mendeliana en Tejas, las personas determinó a nueve pacientes a partir de siete familias sin relación que tenían probables variantes patógenas de NEMF y visualizaron enfermedad neuromuscular, junto con una variedad de entregas de desarrollo incluyendo retraso del discurso e incapacidad intelectual.

“Era asombrosa ver cómo nuestros datos tempranos y nuevos del ratón, así como el conocimiento detectado en mecanismos moleculares, eran tan proféticos de estas conclusión en pacientes humanos,” a Joazeiro dice. “Estamos esperanzados estos avances un día probaremos útil a las familias afectadas por estas enfermedades difíciles.”

Las personas ahora están investigando el papel del control de calidad ribosoma-asociado en otras enfermedades relacionadas, él agregan.

Otro takeaway fascinante de esta investigación es que este camino del control de calidad de la proteína aparece ser necesario a través de especie, él agrega.

“Denunciamos el año pasado que está también presente en bacterias, y somos probables ya haber sido activos en el antepasado común universal pasado, el organismo que dio lugar a todos los dominios de la vida,” Joazeiro decimos.

Así como las conclusión que incapacitar el sistema da lugar al neurodegeneration, esta protección evolutiva destaca la importancia de la eliminación aberrante de la proteína, y también la sugiere que el revelado de sistema pudo haber desempeñado un papel crítico habilitando la evolución de organismos complejos, Joazeiro dice.

“Esta investigación muestra que la falla del control de calidad ribosoma-asociado es una causa de la enfermedad de la neurona de motor que se debe explorar minuciosamente,” él dice.

Source:
Journal reference:

Martin, P.B., et al. (2020) NEMF mutations that impair ribosome-associated quality control are associated with neuromuscular disease. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-18327-6.